苯醚甲環(huán)唑·多菌靈水懸浮劑配方的研究與開發(fā)

張保華，楊 利，王 智

(青島農(nóng)業(yè)大學(xué) 新農(nóng)藥創(chuàng)制研究所，山東 青島 266109)

苯醚甲環(huán)唑具有保護(hù)、治療和內(nèi)吸活性，是甾醇脫甲基化抑制劑，抑制細(xì)胞壁甾醇的生物合成從而阻止真菌生長。多菌靈具有保護(hù)和治療作用，主要通過干擾真菌有絲分裂中紡錘體的形成，影響其組織的分裂而殺死病原菌。苯醚甲環(huán)唑與多菌靈化學(xué)結(jié)構(gòu)類型不同，具有完全不同的作用機(jī)制，兩者復(fù)配可以擴(kuò)大殺菌譜，延緩病原菌抗藥性的產(chǎn)生和發(fā)展，噴灑時(shí)臭味較輕，對(duì)作物藥害及果樹落花落果現(xiàn)象明顯減小［1］。

水懸浮劑可與水以任意比例均勻混合分散，受水質(zhì)的影響小，使用方便，不易污染環(huán)境。粒子平均粒度在2 μm以下，在水介質(zhì)中懸浮率高，農(nóng)作物吸收強(qiáng)，尤其是以水為介質(zhì)，對(duì)生態(tài)環(huán)境安全，是一種環(huán)境相容性的水基化農(nóng)藥劑型，有很好的市場前景［2］。根據(jù)苯醚甲環(huán)唑和多菌靈的理化性質(zhì)和復(fù)配效果，本文對(duì)20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈水懸浮劑配方進(jìn)行了研究與開發(fā)。

1 材料與方法

1.1 材料

原藥:95%苯醚甲環(huán)唑(山東東泰農(nóng)化有限公司)，97%多菌靈(江蘇新沂農(nóng)藥公司)。表面活性劑:十二烷基硫酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，寧乳34號(hào)，乳化劑1601，拉開粉。增稠劑:黃原膠，羧甲基纖維素，XNY001，XNY002，亞甲基雙萘磺酸鹽(簡稱NNO)，木質(zhì)素磺酸鈣，阿拉伯樹膠，聚乙烯醇。防凍劑:乙二醇，丙三醇，氯化鈉。穩(wěn)定劑:膨潤土。消泡劑:有機(jī)硅。

1.2 儀器

立式砂磨機(jī)(沈陽化工研究院)，JA5003N型電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)，ZK-82B型電熱真空干燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器廠有限公司)，冰箱(青島海爾股份有限公司)，BT-9300H型激光粒徑分布儀(遼寧丹東百特儀器分析公司)，LC-10AT高效液相色譜儀(日本島津公司)。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 水懸浮劑加工工藝流程

采用濕法研磨粉碎工藝，將原藥、潤濕分散劑、穩(wěn)定劑、消泡劑按配比稱量后連同蒸餾水加入到砂磨機(jī)中，預(yù)分散10 min加入砂磨介質(zhì)砂磨1.5 h，將增稠劑、防凍劑及剩余水加入，進(jìn)行調(diào)制得到淡灰色均相水懸浮劑(圖1)。

1.3.2 產(chǎn)品性能檢測指標(biāo)

20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈水懸浮劑各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)與檢測方法均參考國家標(biāo)準(zhǔn)［3］。

2 優(yōu)惠配方篩選

2.1 助劑初選

2.1.1 潤濕分散劑初選

圖1 20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈水懸浮劑的加工工藝流程

農(nóng)藥懸浮劑的懸浮液體系屬于一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系，為了增加懸浮劑的穩(wěn)定性，須加入一定量的分散劑，在農(nóng)藥顆粒周圍形成保護(hù)層，阻礙磨細(xì)的農(nóng)藥顆粒相互靠近，從而使農(nóng)藥固體小顆粒均勻地分散在懸浮液體系中。通過對(duì)9種分散劑單體的篩選確定XNY001，XNY002作為備選單體分散劑進(jìn)一步研究。

2.1.2 增稠劑篩選

懸浮劑黏度的高低是影響產(chǎn)品貯存穩(wěn)定性的重要因素，黏度太小，產(chǎn)品易出現(xiàn)析水結(jié)塊現(xiàn)象;黏度太大，產(chǎn)品流動(dòng)性、分散性差，給加工包裝帶來困難，并影響產(chǎn)品的使用［4］。為了改善產(chǎn)品的傾倒性，提高懸浮率和貯存穩(wěn)定性，試驗(yàn)中對(duì)黃原膠、聚乙烯醇、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素4種增稠劑進(jìn)行了熱貯穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，以黃原膠為增稠劑，熱貯后析水最少，而且加入量為0.2%效果較好。

2.1.3 防凍劑篩選

懸浮劑中含有大部分的水，為保證制劑在寒冷的地區(qū)貯存使用過程中不結(jié)凍，不出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象，需要加入防凍劑。試驗(yàn)結(jié)果顯示，乙二醇、丙三醇均可使用。但由于乙二醇價(jià)格便宜，本試驗(yàn)選用乙二醇作為防凍劑。

2.2 運(yùn)用三角坐標(biāo)法和正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化助劑

2.2.1 三角坐標(biāo)法優(yōu)化助劑

水懸浮劑配方中，潤濕分散劑種類及用量難以確定。運(yùn)用三角坐標(biāo)法［5］，將分散劑、潤濕劑作為優(yōu)化因素，另一因素用穩(wěn)定劑填補(bǔ)，如圖2。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)嘗試，三者的總用量為6%較為適宜。試驗(yàn)結(jié)果(表1)顯示，13號(hào)試驗(yàn)方案較優(yōu)，選取13號(hào)附近的坐標(biāo)點(diǎn)追加6組試驗(yàn)。

2.2.2 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化助劑

本試驗(yàn)選用 L9(34)正交試驗(yàn)［6］，由 2.1.2和2.2.1的試驗(yàn)結(jié)果，確定正交試驗(yàn)3個(gè)因素的試驗(yàn)水平:XNY001為 3%、3.5%、4%，XNY002為1%、1.5%、2%，黃原膠為0.10%、0.15%、0.20%，試驗(yàn)結(jié)果見表2。通過正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，確定最優(yōu)配方為 A3B3C3，即 XNY001為 4%，XNY002為2%，黃原膠0.2%。

圖2 等邊三角形坐標(biāo)

2.3 20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈水懸浮劑的貯存穩(wěn)定性測定

通過以上對(duì)20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈水懸浮劑的配方篩選，確定最佳配方為:苯醚甲環(huán)唑5%，多菌靈 15%，XNY001 4%，XNY002 2%，黃原膠0.2%，膨潤土0.5%，乙二醇5%，有機(jī)硅消泡劑0.1%，水補(bǔ)足至100%。下面是該配方進(jìn)行穩(wěn)定性檢測結(jié)果。

2.3.1 熱貯穩(wěn)定性測定

按GB/T 19136—2003進(jìn)行熱貯穩(wěn)定性測定。試驗(yàn)結(jié)果(表3)顯示，有效成分貯后分解率:苯醚甲環(huán)唑平均為1.81%，多菌靈平均為1.28%，兩有效成分的平均分解率均小于5%，貯后粒徑保持在1～2 μm，懸浮率仍能達(dá)到93%以上。

表1 三角坐標(biāo)優(yōu)化助劑結(jié)果

表2 正交設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果

表3 熱貯穩(wěn)定性的檢測結(jié)果

2.3.2 低溫穩(wěn)定性測定

按GB/T 19137—2003進(jìn)行低溫穩(wěn)定性測定。試驗(yàn)結(jié)果(表4)顯示，樣品低溫穩(wěn)定性合格。

表4 低溫穩(wěn)定性的檢測結(jié)果

2.4 砂磨介質(zhì)用量及砂磨時(shí)間生產(chǎn)工藝參數(shù)的確定

砂磨介質(zhì)的用量與砂磨時(shí)間影響懸浮劑粒徑、穩(wěn)定性和藥效。設(shè)計(jì)樣品質(zhì)量與鋯珠(直徑1 mm)用量比例(樣品質(zhì)量:鋯珠總體積)為1∶1.2，1∶1.5，1∶2，1∶2.5，1∶3，1∶3.5，1∶4砂磨 1 h 的試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，1∶2－4可以達(dá)到90%粒徑≤3 μm，且有較窄的粒徑分布。試驗(yàn)又以1∶2.5的物料與鋯珠質(zhì)量體積比，分別檢測砂磨1，1.5，2，2.5 h的粒徑，發(fā)現(xiàn)砂磨時(shí)間達(dá)到1.5 h后粒徑的變化不大，而且有增大的趨勢，因此確定最佳砂磨時(shí)間為1.5 h，砂磨后粒徑分布如圖3所示，粒譜和粒徑均達(dá)到懸浮劑的要求。

圖3 砂磨后的粒徑分布

3 田間藥效

試驗(yàn)于2010年7月4－14日在山東省濰坊市寒亭區(qū)蔬菜大棚中進(jìn)行。供試品種為濰坊寒亭脆瓜。作物病害為瓜白粉病。根據(jù)作物生長情況和土質(zhì)，選擇試驗(yàn)小區(qū)。小區(qū)面積10 m2，隨機(jī)排列，每區(qū)處理3次重復(fù)，20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈懸浮劑設(shè)置3 000倍和6 000倍液，與市售20%戊唑醇·多菌靈可濕性粉劑比較藥效［7］。通過表5的結(jié)果看，20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈懸浮劑對(duì)瓜類白粉病10 d的防效達(dá)到83.57%，高于對(duì)照藥劑的防效。

表5 藥劑防治脆瓜白粉病的效果

4 小結(jié)與討論

4.1 配方與藥效

通過對(duì)20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈懸浮劑的助劑篩選和質(zhì)量檢測，最終確定優(yōu)惠配方:苯醚甲環(huán)唑5%，多菌靈15%，XNY001 4%，XNY002 2%，黃原膠0.2%，膨潤土0.5%，乙二醇5%，有機(jī)硅消泡劑0.1%，水補(bǔ)足至100%。該制劑使用濃度3 000倍時(shí)對(duì)瓜類白粉病藥后10 d的防效達(dá)到83.57%。

4.2 助劑優(yōu)化方法

運(yùn)用三角坐標(biāo)法時(shí)，黃原膠作為影響懸浮劑穩(wěn)定性最主要的因素之一，因其用量的局限性而不能被優(yōu)化。但三角坐標(biāo)法可以輔助正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定各因素的水平，使正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平的確定更快捷、更科學(xué)［8］。三角坐標(biāo)法與正交設(shè)計(jì)聯(lián)用可將所有的主要試驗(yàn)因素優(yōu)化，減少試驗(yàn)次數(shù)，均勻的選出代表性強(qiáng)的少數(shù)試驗(yàn)方案，推出最優(yōu)方案。

4.3 砂磨工藝

砂磨機(jī)是采用濕式研磨的重要設(shè)備，砂磨機(jī)是利用介質(zhì)之間的及壓力和剪切力來完成砂磨過程的。張平亮［9］對(duì)砂磨機(jī)微粒粉碎理論及技術(shù)參數(shù)做了研究，發(fā)現(xiàn)研磨介質(zhì)的磨內(nèi)運(yùn)動(dòng)、物料的滯留時(shí)間、砂磨機(jī)轉(zhuǎn)速、研磨介質(zhì)的直徑和充填率等因素都會(huì)影響到砂磨的效果，廖紅等［10］專門研究了砂磨機(jī)研磨介質(zhì)充填量的計(jì)量與計(jì)算，進(jìn)一步證實(shí)了充填量對(duì)砂磨機(jī)效率的影響。本文在研究20%苯醚甲環(huán)唑·多菌靈懸浮劑的砂磨時(shí)間和介質(zhì)充填率時(shí)，也發(fā)現(xiàn)選擇合適的砂磨時(shí)間和充填率對(duì)于制備小粒徑和窄粒譜的產(chǎn)品，提高砂磨機(jī)的砂磨效率有重要的意義。

4.4 懸浮劑穩(wěn)定性

水懸浮劑是水基化農(nóng)藥制劑中最主要的劑型。而懸浮劑的穩(wěn)定性一直是制約懸浮劑研究開發(fā)的瓶頸，本文著重研究了配方和砂磨介質(zhì)及時(shí)間對(duì)懸浮劑穩(wěn)定性的影響，近幾年對(duì)懸浮劑的研究已經(jīng)從機(jī)理上進(jìn)行了積極的探索，如分散劑、增稠劑、電位、pH值、粘度以及砂磨介質(zhì)、砂磨工藝等，從界面化學(xué)和流變學(xué)對(duì)懸浮劑的穩(wěn)定機(jī)理進(jìn)行了研究［11-12］，從而對(duì)制備高質(zhì)量的懸浮劑有著重要的指導(dǎo)意義。

［1］張少武，彌華鋒，曹巧麗，等．一種苯醚甲環(huán)唑與多菌靈復(fù)配的殺菌組合物:CN，101524077A［P］．2009-09-09．

［2］路福綏．農(nóng)藥水懸浮劑的研究開發(fā)［J］．農(nóng)化新世紀(jì)，2007(1):17-18．

［3］中華人民共和國國家發(fā)展和改革委員會(huì)．HG/T 2467.1—2467.20—2003農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編寫規(guī)范［S］．北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2004．

［4］孫緒兵，王亞廷，王鳳芝，等．10%高效氯氰菊酯懸浮劑的研制［J］．農(nóng)藥，2007，46(11):749-751．

［5］張小軍，張宗儉．三角坐標(biāo)法在25%噻蟲嗪WDG配方優(yōu)選中的應(yīng)用［J］．現(xiàn)代農(nóng)藥，2008，7(2):17-19．

［6］馬俊凱，歐曉明，步海燕，等．正交試驗(yàn)法在10%茚蟲威懸浮劑表面活性劑選擇中的應(yīng)用［J］．現(xiàn)代農(nóng)藥，2009(6):15-18．

［7］苗增建．不同殺菌劑防治黃瓜白粉病藥效試驗(yàn)［J］．長江蔬菜，2008(8):50-51．

［8］路福綏．農(nóng)藥懸浮劑的物理穩(wěn)定性［J］．農(nóng)藥，2000，39(10):8-10．

［9］張平亮．砂磨機(jī)微粉碎理論及技術(shù)參數(shù)的研究［J］．中國粉體技術(shù)，1999，5(1):10-13．

［10］廖紅，鮮文貴．砂磨機(jī)研磨介質(zhì)裝填量的計(jì)量與計(jì)算［J］．涂料工業(yè)，2002(6):14-16．

［11］何琳，慕立義．農(nóng)藥懸浮劑物理穩(wěn)定性的預(yù)測和評(píng)價(jià)［J］．農(nóng)藥科學(xué)與管理，2001，22(5):10-12．

［12］莊占興．氟鈴脲懸浮劑加工原理及其性能研究［D］．泰安:山東農(nóng)業(yè)大學(xué)．2006．