標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療哮喘兒童2年過(guò)敏原指數(shù)及肺功能觀察①

韓 潔 黃 英 王?？?楊方方 王 瑩 劉恩梅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心,重慶400014)

過(guò)敏性哮喘是具有氣道高反應(yīng)性的慢性氣道炎癥,反復(fù)發(fā)作是其特點(diǎn)之一。如何才能獲得穩(wěn)定而顯著的療效始終困擾著人們。近年來(lái),特異性免疫治療被認(rèn)為是一種既具有病因治療同時(shí)還起預(yù)防作用的方法而受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注,特別自標(biāo)準(zhǔn)化免疫制劑問(wèn)世以來(lái),被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床。我院哮喘中心自從2005年開展標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療以來(lái),已治療過(guò)敏性哮喘并(或)過(guò)敏性鼻炎患兒600余例,積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),既往研究觀察發(fā)現(xiàn)其短期內(nèi)(25周)即可對(duì)哮喘兒童的肺功能、血清抗體指標(biāo)、臨床癥狀評(píng)分等都有較好的療效[1,2]。由于標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療在療程中的時(shí)間間隔不同,后期維持治療階段注射間隔時(shí)間較長(zhǎng)(1次/8周),因此存在此階段是否仍能維持較好的療效,并且長(zhǎng)期治療的療效是否穩(wěn)定等問(wèn)題。為了探討這一問(wèn)題,特將本哮喘中心持續(xù)觀察的標(biāo)準(zhǔn)化脫敏治療已滿兩年的患兒進(jìn)行了分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 我院哮喘中心門診2007年8月到2009年1月就診的穩(wěn)定期輕-中度哮喘患兒133例(依據(jù)1998年全國(guó)兒科呼吸病會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)確診與分度[3])。其中男性91例,女性42例;年齡平均(8.5±2.2)歲。入選病人符合如下標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡5～14歲;(2)典型的常年性支氣管哮喘的病史,伴或不伴過(guò)敏性鼻炎;(3)屋塵螨或粉塵螨提取物皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性+++以上(皮膚點(diǎn)刺液由ALK-ABELLó公司提供);(4)穩(wěn)定期輕-中度病人,FEV1≥80%預(yù)計(jì)值;(5)未規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素,4周內(nèi)未使用過(guò)全身性糖皮質(zhì)激素(包括口服、靜脈給藥等)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患自身免疫性疾病或心血管病;(2)重度哮喘的病人;(3)過(guò)去曾進(jìn)行免疫治療。

1.2 方法及試劑

1.2.1 免疫治療方案[1]采用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑(丹麥ALK-ABELLó公司生產(chǎn))治療,分為起始治療階段和維持治療階段。在起始治療階段每周注射1次,濃度從1號(hào)瓶(1×105SQ-U/L)逐漸加量至4號(hào)瓶(1×108SQ-U/L),每三周濃度遞增一個(gè)瓶號(hào)。第1次注射1號(hào)瓶0.2 ml,第 2次0.4 ml,第3次0.8 ml;第4次更換成2號(hào)瓶(1×106SQ-U/L)0.2 ml,第5次0.4 ml,第6次0.8 ml;第7次更換成3號(hào)(1×107SQ-U/L)瓶 0.2 ml,第8次0.4 ml,第9次0.8 ml;第10次換成4號(hào)瓶(1×108SQ-U/L)注射0.1 ml,此后維持4號(hào)瓶的濃度,每次遞增0.1 ml,最后達(dá)1.0 ml。起始治療階段一般需19周。起始階段達(dá)到最大耐受劑量即維持劑量。達(dá)到維持劑量后,分別隔2周、4周、6周注射,最后維持每8周注射一次,總療程3～5年。治療過(guò)程中根據(jù)病情需要使用小劑量吸入糖皮質(zhì)激素(≤200μg/d),支氣管擴(kuò)張藥等。一共有113名患兒完成2年治療。

1.2.2 過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) 采用13種標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺液:粉塵螨、屋塵螨、熱帶螨、狗毛、貓毛 、德國(guó)小蠊 、美洲大蠊、霉菌 Ⅰ 、艾蒿 、霉菌 Ⅵ 、豚草、花粉Ⅳ、花粉Ⅰ ,陽(yáng)性對(duì)照液組胺(10 mg/ml)、陰性對(duì)照液生理鹽水和一次性點(diǎn)刺針(丹麥ALKABELLó公司提供)。

其反應(yīng)級(jí)別由變應(yīng)原及組胺所致風(fēng)團(tuán)和紅暈直徑比而定,風(fēng)團(tuán)和紅暈的尺寸=(最小橫徑d+最大橫徑D)/2,d與D成直角。皮試指數(shù)(skin index,SI)=過(guò)敏原直徑/組胺直徑。“-”(0級(jí))=0.0≤SI＜0.25,“+”(1級(jí))=0.25≤SI＜0.5,“++” (2級(jí))=0.5≤SI＜1.0,“+++” (3級(jí))=1.0≤SI＜2.0,“++++”(4級(jí))=2.0≤SI。注意要先觀察陰性對(duì)照有無(wú)反應(yīng),若陰性對(duì)照有反應(yīng),應(yīng)在點(diǎn)刺陽(yáng)性直徑中減去陰性直徑。

1.2.3 肺功能測(cè)定 采用德國(guó)耶格公司Master-Scope肺功能檢測(cè)儀,由肺功能技師專人操作。在治療前與治療兩年后分別檢測(cè)病人肺功能,檢測(cè)項(xiàng)目主要包括:用力呼氣量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流速(PEF)、剩余肺活量的75%時(shí)的呼氣流速(MEF75)等。

1.2.4 最大呼氣峰流速值(PEFR) 每次注射前用峰流速儀(北京吉納高新醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)患兒當(dāng)時(shí)PEFR,每次連續(xù)測(cè)定3次,取最大值。

1.2.5 總IgE水平檢測(cè) 通過(guò)北京天石醫(yī)療用品制造所的SM-3自動(dòng)化酶免分析儀采用免疫散射比濁法定量檢測(cè)血清中的總IgE水平。免疫球蛋白E酶免疫檢測(cè)試劑盒購(gòu)于美國(guó)BIOCHECK公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。過(guò)敏原種類計(jì)數(shù)及肺功能各項(xiàng)指標(biāo)用±s表示,均采用配對(duì)資料的 t檢驗(yàn);過(guò)敏原分類皮試指數(shù)各等級(jí)用構(gòu)成比表示,血清總IgE用M(Q)表示,均采用配對(duì)資料的秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 過(guò)敏原皮試指數(shù)檢測(cè) 過(guò)敏原種類總數(shù)治療前為(4.06±1.72)個(gè),治療后為(3.41±1.16)個(gè),較前明顯減少(t=-2.449,P＜0.05)。

SI屋塵螨和粉塵螨各等級(jí)的構(gòu)成比治療前后如表1所示,治療后粉塵螨變應(yīng)原SI較前明顯好轉(zhuǎn)(Z=-2.143,P＜0.05)。

表1 屋塵螨和粉塵螨各等級(jí)構(gòu)成比Tab.1 The constituent ratio of skin index rank

圖1 肺功能各項(xiàng)指標(biāo)占預(yù)計(jì)值圖示(%)Fig.1 The percentage of prediction of the pulmonary function

2.2 肺功能 肺功能的主要指標(biāo)如圖1所示,包括FVC、FEV1、PEF、MEF75占預(yù)計(jì)值的百分比均明顯升高(t值分別為 :4.054、3.269、3.365、2.15,P 值均 ＜0.05)。

2.3 PEFR測(cè)定 患兒治療前PEFR占預(yù)計(jì)值的百分比為:(94±16)%,治療兩年后PEFR占預(yù)計(jì)值的百分比為(97±17)%,提示治療后患兒日常肺通氣功能有明顯提高(t=2.12,P＜0.05)。

2.4 血清總IgE水平 治療前血清總IgE水平為623.1(392.8)U/ml,治療后為541.6(459.6)U/ml,治療后較治療前有下降的趨勢(shì),但并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=0.402,P＞0.05)。

3 討論

大多數(shù)支氣管哮喘都是由環(huán)境變應(yīng)原及特應(yīng)性體質(zhì)綜合因素引起的過(guò)敏性哮喘。塵螨是誘發(fā)哮喘的最常見變應(yīng)原,這是一種常年性吸入變應(yīng)原,一年四季均可誘發(fā)哮喘,并且無(wú)處不在,難以完全避免接觸[4,5]。因此,塵螨作為誘發(fā)哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素早已受到人們的廣泛關(guān)注,而采用塵螨變應(yīng)原制劑進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療也成為針對(duì)這一主要變應(yīng)原的直接手段。

在本研究中,經(jīng)過(guò)兩年的標(biāo)準(zhǔn)化免疫治療,哮喘兒童的過(guò)敏原皮試反應(yīng)種類總數(shù)有了明顯的減少,包括花粉、霉菌、狗毛等種類,并不局限于螨的亞類的減少。同時(shí)粉塵螨的皮試指數(shù)也較治療前有了明顯的降低,可能的機(jī)制是治療過(guò)程中,持續(xù)小劑量地接觸變應(yīng)原使得肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量減少,使得特定變應(yīng)原激發(fā)后組胺和前列腺素水平降低[6],也有可能是特異性免疫治療通過(guò)影響樹突狀細(xì)胞的成熟狀態(tài)與功能,由此來(lái)調(diào)節(jié)各種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng),誘導(dǎo)形成免疫耐受[7],從而也使得機(jī)體對(duì)其他變應(yīng)原的反應(yīng)強(qiáng)度隨之發(fā)生改變。因此,皮膚過(guò)敏原檢測(cè)可以作為特異性免疫治療療效的指標(biāo)之一。

肺功能是兒童哮喘臨床評(píng)估的重要輔助檢查,本研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)兩年的特異性免疫治療后,肺功能主要指標(biāo) ,包括FVC 、FEV1、PEF、MEF75占預(yù)計(jì)值的百分比均明顯升高,肺通氣功能明顯改善。且峰流速儀對(duì)日常最大呼氣峰流速動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn),最大呼氣峰流速值治療后較治療前明顯改善,也進(jìn)一步說(shuō)明了特異性免疫治療對(duì)肺通氣功能的改善和保護(hù)作用,而且此值可以較準(zhǔn)確地反映哮喘的瞬時(shí)通氣情況,臨床醫(yī)師可據(jù)此更好地了解病情,及時(shí)快速評(píng)估療效[8,9],因此肺功能監(jiān)測(cè)對(duì)患兒哮喘控制水平的評(píng)估及治療方案的及時(shí)調(diào)整有重要指導(dǎo)意義。

血清IgE水平增高和活性增強(qiáng)是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生的關(guān)鍵啟動(dòng)環(huán)節(jié)。有研究表明在免疫治療過(guò)程中,總IgE,特別是特異性IgE的合成會(huì)減少[10]。本實(shí)驗(yàn)測(cè)定了哮喘患兒的血清總IgE水平,發(fā)現(xiàn)在治療后降低的趨勢(shì)較治療前并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,在某些個(gè)體甚至有升高,與其它同類型研究結(jié)果一致[11]?？赡芤?yàn)榭侷gE的特異性并不高,除了受到變應(yīng)原的影響,同時(shí)還受到寄生蟲等疾病影響。而且血清中的IgE水平具有滯后現(xiàn)象[12],即變應(yīng)原特異性IgE僅有微量時(shí),在肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞表面可能已結(jié)合了數(shù)百個(gè)血清變應(yīng)原特異性IgE分子,足以造成這些細(xì)胞的致敏狀態(tài)。因此經(jīng)特異性免疫治療后血清中變應(yīng)原特異性IgE水平與臨床癥狀的改善關(guān)系并不大,而主要與結(jié)合于靶細(xì)胞表面的變應(yīng)原特異性IgE數(shù)目有關(guān)。因而由特異性IgE變化而引起的總IgE水平變化也不明顯,因此提示總IgE不能作為有效評(píng)價(jià)特異性免疫治療的敏感指標(biāo),相比之下,過(guò)敏原皮試指數(shù)及肺功能指標(biāo)顯得更為重要。

綜上所述,特異性免疫治療兩年后,哮喘患兒肺功能、變應(yīng)原皮試指數(shù)及總數(shù)計(jì)數(shù)等均有明顯改善,依然能夠維持較好的療效,表明特異性免疫治療可獲得長(zhǎng)期和穩(wěn)定的療效。由于該研究沒有空白對(duì)照組,故存在一定的不足,擬定在以后的觀察中,除擴(kuò)大觀察例數(shù)和觀察更長(zhǎng)時(shí)間外,將設(shè)立對(duì)照組,以期獲得更加嚴(yán)謹(jǐn)而全面的結(jié)果。

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