221例抗菌藥物等所致雙硫侖樣反應(yīng)文獻(xiàn)分析

谷 清(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥劑科，北京 100043)

進(jìn)入人體內(nèi)的乙醇需被代謝而排出，約98%在肝臟被氧化代謝，其過程分為3步:(1)受腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛;(2)乙醛在乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase)代謝氧化為乙酸;(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。但臨床多數(shù)抗菌藥物尤其是部分第3代頭孢菌素，在化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，可與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶活性中心，抑制乙醛脫氫酶的活性，使飲酒或應(yīng)用含有乙醇的藥物制劑者血漿中乙醇的第2步代謝產(chǎn)物乙醛不能繼續(xù)氧化為乙酸而在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生類似于應(yīng)用戒酒藥(雙硫侖)后的雙硫侖樣反應(yīng)(又稱戒酒硫樣反應(yīng))[1]。隨著抗菌藥物、胰島素的廣泛應(yīng)用，由其所引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)的報道日益增多。為了解雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律和臨床表現(xiàn)，提供藥學(xué)監(jiān)護，規(guī)避和防范藥品不良反應(yīng)，保障患者用藥安全，本文檢索2006—2010年國內(nèi)文獻(xiàn)報道的相關(guān)221例病例并進(jìn)行研究和分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI:2006—2010年)、維普中文科技期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(2006—2010年)等，以抗菌藥物、雙硫侖樣反應(yīng)為關(guān)鍵主題詞。共檢索到頭孢菌素等所致雙硫侖樣反應(yīng)有關(guān)的文獻(xiàn)134篇，涉及病例221例。結(jié)合樣本分析抗菌藥物所致雙硫侖樣反應(yīng)，按患者性別及年齡分布、原患疾病、反應(yīng)所累及器官和(或)系統(tǒng)分布、患者聯(lián)用其他含有乙醇藥品的情況、反應(yīng)出現(xiàn)時間以及治療時間、再激發(fā)現(xiàn)象、用藥關(guān)聯(lián)性評價、治療與轉(zhuǎn)歸等分別進(jìn)行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

221例患者中，男性188例，女性33例，男女比例為5.7∶1，以男性患者居多;年齡最小8個月，最大94歲。中年人群(41～50歲)組為發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的高發(fā)人群(占30.61%)，顯示以男性居多，與用藥后飲酒有關(guān)，其反應(yīng)的嚴(yán)重程度與用藥劑量及飲酒量成正比，與飲酒的類型無關(guān)，因為男性中年人群飲酒機會多且酒量偏大，故發(fā)生率高，見表1。

表1 抗菌藥物所致雙硫侖樣反應(yīng)患者年齡及性別分布Tab 1 Distribution of age and sex of antimicrobial drugs-induced disulfiram-like reaction

2.2 累及器官和(或)系統(tǒng)與主要臨床表現(xiàn)

抗菌藥物所致雙硫侖樣反應(yīng)主要累及:(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及過敏反應(yīng)的發(fā)生率為34.4%，表現(xiàn)為全身乏力、盜汗、發(fā)熱、煩躁、寒戰(zhàn)、頭痛、眩暈、幻覺、驚厥、視力模糊、手足抽搐、肢體麻木、意識喪失、面部潮紅、短暫失語、藥物熱、過敏性休克以及昏迷;(2)心血管系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為28.4%，表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)痛、血壓下降、S-T段缺血性改變、心律失常、頻發(fā)室性早搏，嚴(yán)重者可致急性充血性心力衰竭[2];(3)呼吸系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為13.2%，表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、胸悶、呼吸抑制;(4)消化系統(tǒng)發(fā)生率為12.8%，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、便秘、腹痛、腸鳴音、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高等;(5)感覺系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為6.6%，表現(xiàn)為視力模糊、復(fù)視、流淚、感覺異常、眼結(jié)合膜充血;(6)皮膚與軟組織反應(yīng)發(fā)生率為3.2%，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、水腫;(7)泌尿系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為0.8%，表現(xiàn)為排尿困難、小便失禁;(8)骨骼肌系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率為0.6%，表現(xiàn)為肌肉震顫、肌痛、關(guān)節(jié)痛。

2.3 主要抗菌藥物品種

導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的抗菌藥物有:(1)具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢菌素:頭孢哌酮、頭孢尼西、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢地尼、頭孢匹胺、頭孢拉定、頭孢米諾、頭孢孟多酯、頭孢呋辛、拉氧頭孢等[3];頭孢美唑、頭孢孟多和頭孢哌酮不影響乙醇濃度但呈劑量依賴性地增加乙醛濃度，其中頭孢孟多對乙醛濃度影響尤為顯著，濃度高且持續(xù)時間長[4]。(2)硝基咪唑類:甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、賽克硝唑以及呋喃唑酮。(3)頭孢噻肟雖無甲硫四氮唑側(cè)鏈，但有一相似的氨基噻唑側(cè)鏈;頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢克洛也并不具有甲硫四氮唑側(cè)鏈，不影響乙醇和乙醛濃度，但也有少數(shù)或個例報道。(4)其他:巴氯西林、氯霉素、紅霉素、灰黃霉素、左氧氟沙星、諾氟沙星、酮康唑、利巴韋林等。致雙硫侖反應(yīng)的主要抗菌藥物品種見表2。

表2 致雙硫侖樣反應(yīng)的主要抗菌藥物品種Tab 2 Major categories of antimicrobial drugs that induced disulfiram-like reaction

2.4 聯(lián)合應(yīng)用含乙醇制劑的情況

221例中除因同時使用含乙醇的藥物(氫化可的松、跌打酒)3例、服用藿香正氣液2例、使用乙醇消毒1例，使用用含乙醇食物(酒心糖)1例外，其余均為飲酒引起雙硫侖樣反應(yīng)，飲酒包括飲用白酒、啤酒、紅酒與果酒等。在詳細(xì)說明用藥與飲酒時間關(guān)系的報道中，用藥期間飲酒發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)158例，約占全部病例的71.42%，停藥后飲酒63例，約占全部病例的23.46%。停藥后飲酒時間間隔最長為8 d，另有1例于用藥前30 min、2例于用藥前2 h飲酒發(fā)生反應(yīng)。

3 討論

3.1 雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)作與治愈時間

大部分雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)作時間在用藥后1 min～1 h內(nèi)，且與給藥途徑有關(guān)(靜脈滴注最快，口服較慢)，而治療后大部分在30 min～3 h可得到好轉(zhuǎn);多于用藥飲酒后40 min發(fā)生[5]，反應(yīng)持續(xù)時間為30～60 min。在本文221例由抗菌藥物所致雙硫侖樣反應(yīng)中，2例相隔8 h后出現(xiàn)反應(yīng)，3例相隔2 h后出現(xiàn)，其余均為1 min～1 h內(nèi)出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)對乙醇敏感者尤為顯著，另肝、腎功能不全者反應(yīng)程度較重。對癥治療后，最快20 min癥狀達(dá)到緩解，最長7 d痊愈，大部分在30 min～3 h能得到好轉(zhuǎn)。但關(guān)于用藥后禁酒的時間各文獻(xiàn)報道不一，多數(shù)認(rèn)為用藥期間和停藥后5 d內(nèi)避免飲酒，最長者為停藥15 d后出現(xiàn)反應(yīng)。鑒于乙醛脫氫酶一旦被抑制常需4～5 d恢復(fù)，故停藥4～5 d內(nèi)飲酒仍可引起雙硫侖樣反應(yīng)。

3.2 雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機制

雙硫侖也稱雙硫醒、戒酒硫，為乙醇增敏劑，是一種戒酒藥。雙硫侖對人體不產(chǎn)生作用，但服用后飲酒，即使飲用少量，身體也會出現(xiàn)嚴(yán)重不適，使有飲酒嗜好者對酒產(chǎn)生厭惡而達(dá)到戒酒的目的。雙硫侖的作用機制是抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，導(dǎo)致乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛的代謝受阻，不能繼續(xù)氧化成乙酸。正常人飲酒后血液中可發(fā)現(xiàn)少量乙醛，若又服用雙硫侖，血液中乙醛水平可上升約10倍。由于血液中乙醛濃度增加而發(fā)生一系列反應(yīng)，包括中樞神經(jīng)、心血管、呼吸、消化系統(tǒng)反應(yīng)等一系列癥狀，使嗜酒者不思飲酒，稱之為雙硫侖樣反應(yīng)。而頭孢菌素類藥分子中含有與雙硫侖相似的化學(xué)成分[6]，即其母核72氨基頭孢烷酸(72ACA)3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，可與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶活性中心，阻止乙醛繼續(xù)氧化，當(dāng)與乙醇繼續(xù)聯(lián)用時，導(dǎo)致乙醛蓄積，引起雙硫侖樣反應(yīng)。

乙醛毒性較小，大鼠半數(shù)致死量為1 930 mg·kg－1，成人最小致死量為500～5 000 mg·kg－1。當(dāng)血漿乙醛濃度 ＞0.5%時，可產(chǎn)生一系列中毒癥狀。但臨床上，即使極少量乙醇，也會出現(xiàn)此反應(yīng)。如1例兒童僅吃了酒芯巧克力，1例在應(yīng)用頭孢哌酮當(dāng)日服用了藿香正氣水(含乙醇)，12例未飲酒僅用乙醇消毒皮膚。上述病例乙醇使用量非常有限，且餐時乙醇即可揮發(fā)，吸收進(jìn)入血液循環(huán)應(yīng)是十分微量的，即使全部代謝成乙醛，也是微乎其微，但仍能產(chǎn)生如此劇烈的效應(yīng)，僅以乙醛蓄積似乎不足以闡明其全部機制。日本曾對10例健康受試者用拉氧頭孢進(jìn)行試驗，結(jié)果有2例發(fā)生了雙硫侖樣反應(yīng)，其中僅1例血中乙醛濃度明顯升高[7]。因此，也有乙醇過敏之說。

4 藥學(xué)監(jiān)護的措施

(1)提高對抗菌藥物所致的雙硫侖樣反應(yīng)的風(fēng)險意識，抗菌藥物尤其是頭孢哌酮鈉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病急促，癥狀復(fù)雜，易于誤診為乙醇中毒或心血管疾病，缺乏抗菌藥物與飲酒之間相互作用的知識，極易誤診而耽擱救治時間。救治時多采用鎮(zhèn)靜(地西泮注射)、解毒(納洛酮)、抗休克(多巴胺、腎上腺素注射)、抗過敏(地塞米松等加入葡萄糖液中靜脈滴注或靜脈注射)、補充體液、糾正電解質(zhì)(血鉀、血鎂)及利尿，并根據(jù)病情對癥治療。(2)應(yīng)用抗菌藥物治療期間，尤其在靜脈滴注頭孢哌酮+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑期間不宜飲酒(包括白酒、啤酒及含乙醇的飲料、糖果)[8]，口服、肌內(nèi)注射或靜脈應(yīng)用含有乙醇的藥品，使用乙醇進(jìn)行皮膚消毒或擦洗降溫后均可產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)。(3)使用抗菌藥物前尤其是頭孢菌素類抗菌藥物時，應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史，盡可能作皮膚敏感試驗，同時警惕雙硫侖樣反應(yīng)，叮囑患者使用頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑等抗菌藥物治療期間及治療完成5～14 d內(nèi)應(yīng)避免飲酒或應(yīng)用含有乙醇的藥品如氫化可的松、氯霉素、地西泮、多西他賽、環(huán)孢素、紫衫醇、他克莫司等(包括中藥乙醇制劑)[3]。(4)發(fā)生反應(yīng)后如及時救治大多數(shù)患者預(yù)后良好，但也存在死亡風(fēng)險。同時，反應(yīng)有再激發(fā)現(xiàn)象，在應(yīng)用抗菌藥物期間因飲酒而致雙硫侖樣反應(yīng)后，再次飲酒后仍可再次發(fā)生。(5)其他藥物如胰島素、妥拉唑林、華法林、氯丙嗪、苯海拉明、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、磺胺嘧啶、磺胺甲口惡唑、妥拉唑啉、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、巴比妥類、三氟拉嗪也有可能引起上述反應(yīng)，應(yīng)用時也須注意。

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