不同濃度脂肪乳注射液在全合一營養(yǎng)液中的穩(wěn)定性研究

安 龍 ，王汝濤 ，，趙 雯 ，胡惠靜 ，陳 濤 ，

(1.陜西脂質(zhì)體工程技術(shù)研究中心，陜西 西安 710075; 2.西安力邦制藥有限公司，陜西 西安 710075;3.空間生物實驗?zāi)M技術(shù)重點實驗室·西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院，陜西 西安 710072)

全合一營養(yǎng)液臨床主要用于不能通過胃腸道攝取營養(yǎng)物質(zhì)的危重患者，多采用混合法配制。將營養(yǎng)物質(zhì)如脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、電解質(zhì)、維生素及微量元素等，按一定順序加入3 L輸液袋，混合后靜脈給藥。此法在美國和歐洲已普及應(yīng)用于臨床[1]。由于全合一營養(yǎng)液配方特殊、復(fù)雜，多種成分混合可能發(fā)生相互作用，因此高濃度脂肪乳制劑的穩(wěn)定性不佳，易產(chǎn)生脂肪乳微粒聚集、粒徑增大、絮凝等現(xiàn)象，給藥后可引起血栓性靜脈炎[2]。筆者分別對3種不同濃度的脂肪乳制劑在全合一營養(yǎng)液中的穩(wěn)定性進行了研究，以期為全合一營養(yǎng)液的臨床應(yīng)用提供有價值的參考。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

NanoZS型激光動態(tài)光散射儀/Zeta電位儀(英國Malvern公司)。脂肪乳注射液(西安力邦制藥有限公司，濃度分別為10%，20%，30%);5%復(fù)方氨基酸注射液(四川科倫藥業(yè)有限公司);50%葡萄糖注射液(中國大冢制藥有限公司);10%葡萄糖注射液(陜西濟生制藥有限公司);維他利匹特、水樂維他、格利福斯、安達美均由華瑞制藥有限公司提供;10%葡萄糖酸鈣、10%氯化鉀、10%氯化鈉均由陜西京西藥業(yè)有限公司提供;25%硫酸鎂(天津藥業(yè)有限公司);蘇丹紅Ⅰ號(國藥集團)。

1.2 方法

1.2.1 全合一營養(yǎng)液配制

根據(jù)臨床上成年人1日所需的能量制訂處方(表1)。將葡萄糖酸鈣注射液、安達美、水樂維他和氯化鉀注射液加入葡萄糖注射液中混勻得到溶液1;格利福斯和硫酸鎂注射液加入復(fù)方氨基酸注射液中得到溶液2;混合溶液1和2得到溶液3;維他利匹特加入脂肪乳制劑得到溶液4;最后混合溶液3和4得到全合一營養(yǎng)液[3]。

1.2.2 穩(wěn)定性考察

室溫 25 ℃靜置 0，2，6，12，24，36，48 h 后取樣，考察營養(yǎng)液穩(wěn)定性。外觀檢察:觀察營養(yǎng)液是否有分層、絮凝、沉淀現(xiàn)象，液面瓶壁是否出現(xiàn)油痕與析出物。蘇丹紅檢測:0 h和48 h取樣10 mL，置50 mL燒杯中，加入5 mg油溶性染料蘇丹紅，輕搖并用玻璃棒攪拌，如果脂肪乳發(fā)生破乳，蘇丹紅會在營養(yǎng)液中溶解擴散。脂肪乳粒徑與 Zeta 電位檢測:在 0，2，6，12，24，36，48 h 時分別取 100 mL樣品，用注射用水稀釋100倍，對照組取10%，20%，30%脂肪乳各10 μL稀釋1000倍，將稀釋后的樣品注入激光粒度分析儀，分別測定平均粒徑和Zeta電位值，每份樣品測定3次(n=3)。

表1 全合一營養(yǎng)液的組成(mL)

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 外觀變化

3組全合一營養(yǎng)液外觀與脂肪乳類似，均為白色乳濁液，室溫下靜置48 h后其液面出現(xiàn)白色薄層，但輕搖后立即消散，無絮凝、沉淀和分層現(xiàn)象。

2.2 蘇丹紅染色結(jié)果

未出現(xiàn)溶解擴散現(xiàn)象(圖1)，說明3組營養(yǎng)液中的脂肪乳均未發(fā)生破乳。

圖1 蘇丹紅在全合一營養(yǎng)液中溶解情況

2.3 乳粒平均粒徑變化

對照組10%，20%，30%脂肪乳制劑平均粒徑分別為(270.6±6.8)nm，(320.3 ±1.3)nm，(397.8±14.8)nm。10%，20%和 30%脂肪乳制劑配制全合一營養(yǎng)液中乳粒平均粒徑隨時間的變化曲線見圖2。經(jīng)Prism 5.0軟件分析，每組全合一營養(yǎng)液各時間點平均粒徑值無顯著性差異(P＞0.05)，與對照組相比也無顯著性差異(P＞0.05)。

2.4 乳粒Zeta電位變化

圖2 全合一營養(yǎng)液中脂肪乳平均粒徑隨時間變化的曲線

對照組10%，20%，30%脂肪乳制劑中乳粒Zeta電位分別為－(45.56±6.6)mV，－(43.65±2.7)mV，－(42.40±2.7)mV。10%，20%，30%脂肪乳制劑配制全合一營養(yǎng)液中乳粒Zeta電位隨時間的變化曲線見圖3，在48 h時乳粒Zeta電位分別為－(77.38±13.8)mV，－(85.22±10.6)mV，－(67.73±5.6)mV，絕對值均大于對照組。經(jīng)Prism 5.0軟件分析，每組全合一營養(yǎng)液各時間點間Zeta電位值均無顯著性差異(P＞0.05)。

圖3 全合一營養(yǎng)液中脂肪乳ZETA電位隨時間變化曲線

3 討論

全合一營養(yǎng)可使輸入體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)較好地代謝和利用，尤其是氨基酸和能源物質(zhì)同時輸入體內(nèi)，更有利于前者合成蛋白質(zhì)[3]。但在將各種營養(yǎng)成分混合、儲藏的過程中，相對于原來的單一制劑，各營養(yǎng)成分穩(wěn)定性會有所下降，尤其是脂肪乳制劑，易造成全合一營養(yǎng)液乳粒絮凝和聚集變大。由于人類毛細血管內(nèi)徑為6～8 μm，若靜脈輸入直徑大于10 μm的微粒過多，容易造成血管堵塞，有產(chǎn)生血栓性靜脈炎的危險[2]。2005年版《中國藥典(二部)》規(guī)定靜脈用乳狀液型注射液中90%乳滴的粒度應(yīng)小于1 μm，并不得有大于5 μm的乳滴，因此保證脂肪乳穩(wěn)定性對注射安全至關(guān)重要。影響脂肪乳穩(wěn)定性的因素主要為pH和電解質(zhì)。pH或Zeta電位增大，乳劑趨于穩(wěn)定。當(dāng)脂肪乳中陽離子濃度達到某個特定的值時，會中和乳粒的電荷，導(dǎo)致乳粒間的排斥力降低而出現(xiàn)絮凝和聚集。一旦聚集過度，會使乳粒粒徑變大、破裂，產(chǎn)生油水分離。其中二價陽離子(Ca2+，Mg2+)對脂肪乳的穩(wěn)定性影響比一價陽離子(K+，Na+)大，應(yīng)控制一價陽離子濃度小于150 mmol/L，Mg2+濃度小于 3.4 mmol/L，Ca2+濃度小于 1.7 mmol/L[4]。

為了避免上述兩種因素對脂肪乳穩(wěn)定性的影響，在配制營養(yǎng)液時應(yīng)注意其混合順序。葡萄糖注射液為酸性液體，pH約為3.5～5.5，而脂肪乳的穩(wěn)定pH為7～9，故不能直接將兩者混合。氨基酸分子能接受或釋放H+，具有緩沖和調(diào)節(jié)pH的作用，因此應(yīng)將葡萄糖和氨基酸混合后再加入脂肪乳。考慮到電解質(zhì)對脂肪乳穩(wěn)定性的影響，應(yīng)先用葡萄糖和氨基酸溶液充分稀釋陽離子，最后再加入脂肪乳。又因未稀釋的Ca2+和PO43－直接混合，會產(chǎn)生磷酸氫鈣沉淀形成，導(dǎo)致輸入營養(yǎng)液的患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、肺衰竭進而威脅生命[5]，因此本試驗在配制時將Ca2+加入葡萄糖注射液，PO43－加入氨基酸注射液，之后再合并二者。

30%脂肪乳注射液是目前濃度最高、磷脂含量最低的脂肪乳制劑。相對于其他濃度乳劑，它具有最高的單位容積能量值(12.5 kJ/mL)和最低的磷脂/甘油三酯值(0.04)，與人體內(nèi)乳糜微粒相同，因此最有利于人體對脂質(zhì)的代謝和利用。但磷脂作為乳化劑，含量過少不利于全合一營養(yǎng)液保持穩(wěn)定，目前相關(guān)的文獻報道較少[6]。筆者的觀察結(jié)果顯示，30%脂肪乳在25℃下貯存48 h后，無破乳現(xiàn)象，乳粒的平均粒徑和Zeta電位均無明顯變化(P＞0.05)。

在試驗觀察期內(nèi)，3組全合一營養(yǎng)液乳粒的平均粒徑與對照組相比無明顯差異，從粒徑分布圖中也未發(fā)現(xiàn)粒徑大于5 μm的粒子，說明乳粒具有良好的穩(wěn)定性，完全符合臨床應(yīng)用的安全要求。對于膠體粒子，Zeta電位絕對值小于14 mV時易發(fā)生凝聚[7]。本試驗中3組全合一營養(yǎng)液乳粒的Zeta電位絕對值均遠遠大于14 mV，穩(wěn)定性良好，蘇丹紅的溶解擴散試驗也說明了全合一營養(yǎng)液未發(fā)生破乳現(xiàn)象。綜上所述，在觀察期48 h內(nèi)，10%，20%，30%脂肪乳制劑能在全合一營養(yǎng)液中保持穩(wěn)定，因此將其應(yīng)用于臨床是安全有效的。

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