cPSAD在漢族人群PSA灰區(qū)前列腺癌早期篩查中的應(yīng)用研究

王于勇 于志堅(jiān) 俞蔚文 廖國(guó)棟 王 剛 鄭祥毅 王 兵 何 翔 何華東 潘毓鳴

近年來(lái)由于環(huán)境因素的變化及人口老年化，前列腺癌(PCa)的發(fā)病率有增加的趨勢(shì)。早期、簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、迅速的前列腺癌檢測(cè)方法日益受到重視。前列腺特異性抗原(PSA)已經(jīng)被證明是一項(xiàng)預(yù)測(cè)前列腺癌的有效的腫瘤標(biāo)志物。盡管PSA有高度敏感的器官特異性，卻不是腫瘤特異性的標(biāo)志物，為了提高早期前列腺癌的檢出率，臨床上采用了PSA密度(PSAD)，前列腺移行帶抗原密度(PSAD-TZ)，年齡分組參考范圍，f/tPSA，PSA速率(PSAV)，PSA倍增時(shí)間等［1～5］。大量的報(bào)道稱［6］，前列腺癌患者中的 f/tPSA顯著低于良性前列腺增生患者，前列腺癌患者中似乎有更高比例的cPSA。通常國(guó)際上把PSA介于4～10ng/ml范圍稱為PSA灰區(qū)，本研究將結(jié)合前列腺特異性抗原密度(cPSAD)作為1個(gè)新的參數(shù)用來(lái)分析PSA灰區(qū)(4～10ng/ml)內(nèi)前列腺癌的早期篩查診斷，減少不必要的穿刺。

材料與方法

1.臨床資料:收集從2002年1月～2010年12月杭州市第一人民醫(yī)院265例PSA水平介于4～10ng/ml的男性患者，均為漢族，平均年齡72.7±7.74歲，前列腺癌患者63例，年齡50～90歲，平均年齡73.3±8.25歲，良性前列腺增生患者202例，年齡47～90歲，平均年齡72.5±7.59歲。這些患者未接受過(guò)可能影響PSA值的藥物治療或相關(guān)手術(shù)治療或有關(guān)操作(如留置導(dǎo)尿、前列腺按摩等)，同時(shí)排除了合并前列腺炎、尿潴留等疾病，因?yàn)檫@些良性疾病亦會(huì)引起PSA值變化。

2.方法:血清總PSA值及游離PSA值通過(guò)杭州市第一人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室常規(guī)方法測(cè)定，即儀器為美國(guó)雅培公司(Abbott)ARCHITECT i2000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為配套原裝試劑PSA、Free PSA。復(fù)合PSA(cPSA)由血清總PSA和游離PSA之差得到，前列腺體積(V)通過(guò)經(jīng)直腸超聲測(cè)定的高(H)，寬(W)，長(zhǎng)(L)來(lái)計(jì)算，體積計(jì)算參考橢球體的計(jì)算公式，V=π/6 ×W ×H × L［7］。cPSAD通過(guò) cPSA除以前列腺體積(V)得到。f/tPSA由血清游離PSA(fPSA)除以總PSA(tPSA)得到。前列腺穿刺活檢術(shù)采用8～10針?lè)?，?jīng)會(huì)陰超聲引導(dǎo)穿刺，左右腺葉各4針，懷疑有結(jié)節(jié)處適當(dāng)加針。前列腺穿刺活檢術(shù)前均行前列腺M(fèi)RI檢查，確診為前列腺癌的患者均行骨骼ECT掃描。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:數(shù)據(jù)分析通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件包社會(huì)科學(xué)軟件程序(SPSS16.0 for Windows)和ROCKIT軟件(Windows version 1.0.1 Beta 2)，不同組的數(shù)據(jù)通過(guò)秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney檢驗(yàn))。ROC曲線下方的面積(AUC)大小表示檢測(cè)前列腺癌的各參數(shù)的診斷準(zhǔn)確性大小，AUC越大，診斷效率越高，診斷價(jià)值越大。ROC曲線圖統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0 for Windows繪制，不同參數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)比較通過(guò)ROCKIT軟件分析得到。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

接受穿刺的265例患者中被確診為前列腺癌的有63例，占23.77%。所有患者的前列腺體積和PSA值詳見(jiàn)表1。在良性前列腺增生與前列腺癌患者兩組人群中，除患者年齡外，PSA、前列腺體積(V)、cPSA、t/fPSA值、PSAD、cPSAD的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。前列腺癌組 PSA、cPSA、t/fPSA值、PSAD、cPSAD均顯著大于良性前列腺增生組，而前列腺體積(V)前者顯著小于后者。

表1 各組患者的相關(guān)參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果()

表1 各組患者的相關(guān)參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果()

上表兩組數(shù)據(jù)比較通過(guò)秩和(Mann-Whitney)檢驗(yàn)

如表2中ROC曲線分析顯示，PSA、cPSA、PSAD、t/fPSA、cPSAD 5個(gè)參數(shù)的ROC曲線下面積分別為:0.603、0.706、0.865、0.800、0.875，在所有參數(shù)中，cPSAD的AUC最大(圖1)，較其他參數(shù)有更高的診斷效率，相比而言，PSA的診斷效率最低，cPSAD、PSAD、t/fPSA的AUC大于cPSA及PSA，其差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，cPSAD、PSAD、t/fPSA 的 AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 各參數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)以及對(duì)應(yīng)P值

表3顯示敏感度分別取95%、90%、85%時(shí)各參數(shù)取合適的截點(diǎn)值可達(dá)到相應(yīng)的較大的特異度。PSAD取截點(diǎn)為0.1101ng/ml2時(shí)可達(dá)到90%的敏感度和51%的特異度，取截點(diǎn)為0.1478ng/ml2時(shí)可達(dá)到85%的敏感度和73.8%的特異度。cPSAD取截點(diǎn)為0.0970ng/ml2時(shí)可達(dá)到90%的敏感度和63.4%的特異度，取截點(diǎn)為0.1296ng/ml2時(shí)可達(dá)到85%的敏感度和78.7%的特異度。

表3 各參數(shù)取不同截點(diǎn)時(shí)對(duì)應(yīng)的敏感度和特異度

表4分別比較了基于PSA值取4～10ng/ml、4～8ng/ml及4～6ng/ml時(shí)各參數(shù)的AUC值，表明cPSAD在PSA介于4～6ml及4～8ng/ml時(shí)診斷效率仍較其他PSA衍生參數(shù)高。

表4 不同PSA區(qū)間范圍各參數(shù)對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積(AUC)

表5顯示前列腺體積＜60ml時(shí)各參數(shù)的AUC值，cPSAD在診斷前列腺癌方面的特異度和敏感度更強(qiáng)(圖2)。

表5 前列腺體積V＜60ml時(shí)各參數(shù)的ROC曲線下面積(AUC)以及P值

討 論

隨著前列腺發(fā)病率的逐年增高，前列腺癌的早期診斷變得重要。在PSA灰區(qū)內(nèi)，發(fā)生前列腺癌的可能性為25%左右(歐美國(guó)家資料)［8］。國(guó)內(nèi)一組資料［8］表明PSA灰區(qū)內(nèi)前列腺穿刺陽(yáng)性率為15.9%，低于實(shí)際前列腺癌發(fā)生率，需要通過(guò)更敏感更有特異性的指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)前列腺穿刺活檢并提高前列腺穿刺陽(yáng)性率。目前PSA灰區(qū)內(nèi)推薦行前列腺穿刺的指證常用有 f/tPSA、PSAD、PSAV 等參數(shù)作為參考［9］。

PSA是由人前列腺上皮細(xì)胞合成的一種主要蛋白質(zhì)，存在于正常前列腺組織，良性前列腺增生、前列腺息肉、前列腺癌組織和精液當(dāng)中。PSA在男性血液中以不同形式存在:大部分PSA與α-抗糜蛋白酶(α1-antichy-motrypsin，ACT)結(jié)合成為 PSA-ACT，小部分為游離型PSA(fPSA);前列腺癌細(xì)胞中存在ACT活躍轉(zhuǎn)錄及表達(dá)的大量蛋白，而前列腺增生者ACT轉(zhuǎn)錄及表達(dá)蛋白僅為前者的1%，故前列腺癌組織中有更高比例的PSA-ACT(cPSA)。近年研究表明［10］，fPSA水平在血清中不穩(wěn)定，f/tPSA 比值分布較離散，兩者相關(guān)性不顯著，難以根據(jù)f/tPSA比值來(lái)篩查和診斷前列腺癌，而cPSA在血清中較穩(wěn)定。另外，前列腺癌可直接增高PSA，前列腺體積影響較小，而前列腺增生則主要通過(guò)體積的增加使血清中的PSA增加。文獻(xiàn)表明［11］，前列腺增生每增加1g前列腺組織，可使血清PSA的水平升高0.3ng/ml，而前列腺癌組織可升高3.5ng/ml，兩者相差10倍。因此，測(cè)量血清PSA含量及前列腺體積求得PSA密度(PSAD)，可提高前列腺增生與前列腺癌鑒別的準(zhǔn)確性。cPSAD結(jié)合了cPSA及前列腺體積在前列腺癌及前列腺增生中的顯著差異，故是一項(xiàng)比較理想的PSA衍生指標(biāo)［12］。

Naya等［13～15］首先報(bào)道應(yīng)用 cPSAD 鑒別前列腺癌和PSA水平較高的良性前列腺增生(BPH)，并提出在PSA水平介于2.5～10.0ng/ml患者的前列腺癌診斷中，cPSAD優(yōu)于其他現(xiàn)行PSA衍生指標(biāo)(如cPSA、f/tPSA、PSAD 等)，能顯著提高診斷價(jià)值。S?zen等［16］研究報(bào)道稱，針對(duì)土耳其人群，復(fù)合前列腺特異性抗原密度(cPSAD)對(duì)PSA處于2.5～20.0ng/ml的前列腺癌患者的診斷價(jià)值優(yōu)于其他PSA相關(guān)參數(shù)，這些參數(shù)包括 PSA、cPSA、f/tPSA、c/tPSA、f/cPSA、PSAD、前列腺移行區(qū)前列腺特異性抗原密度(TZPSAD)等。其ROC曲線下面積(AUC)分別為:CPSAD(0.748)、PSA(0.558)、cPSA(0.653)、f/tPSA(0.598)、c/tPSA(0.624)、f/cPSA(0.646)、PSAD(0.710)、TZ-PSAD(0.678)。這項(xiàng)研究基于土耳其民族資料，與本研究結(jié)果基本一致。

Lam等［17］報(bào)道PSA值類似的西班牙人和高加索人的PSAD會(huì)由于前列腺體積的不同而有所差異。研究結(jié)果表明同水平的PSA值西班牙人的PSAD高于高加索人的PSAD值。最近Chang等［18］報(bào)道臺(tái)灣人的單位體積PSA值普遍低于高加索人，而他們的總PSA值無(wú)明顯差異。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［19，20］，亞洲男性的前列腺體積比高加索地區(qū)的男性小。

目前已制定的前列腺癌早期檢測(cè)指南主要基于歐美國(guó)家(如土耳其、美國(guó)等)的病例數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)尚未有cPASD相關(guān)研究。本研究提示，除了在PSA灰區(qū)(PSA 4～10ng/ml)范圍內(nèi)，cPSAD針對(duì)PSA水平介于4～6ng/ml及4～8ng/ml范圍內(nèi)亦有較高的診斷效率。在所討論的PSA相關(guān)參數(shù)中，診斷效率由高到低分別是:cPSAD＞PSAD＞t/fPSA＞cPSA＞PSA，cPSAD和PSAD能避免前列腺體積增大引起的cPSA和PSA上升的影響，表明前列腺體積在鑒別前列腺癌和前列腺增生中起到一定作用，因此，在研究前列腺癌診斷相關(guān)指標(biāo)時(shí)，可以充分考慮前列腺體積的影響。綜上所述，對(duì)于漢族人群，cPSAD較其他目前常用的PSA相關(guān)指標(biāo)具有更高的診斷價(jià)值，尤其當(dāng)cPSAD取截點(diǎn)為0.1296ng/ml2時(shí)診斷前列腺癌可達(dá)到較理想的敏感度和特異度，在一定程度上為國(guó)內(nèi)漢族人群前列腺癌早期篩查診斷方面提供了新的指標(biāo)和依據(jù)，并減少不必要的前列腺穿刺活檢。

1 Lodeta B，Benko G，Car S，et al.Prostate specific antigen density can help avoid unnecessary prostate biopsies at prostate specific antigen range of 4 ～ 10ng/ml［J］.Acta Clin Croat，2009，48(2):153-155

2 Ghafoori M，Varedi P，Hosseini SJ，et al.Value of prostate-specific antigen and prostate-specific antigen density in detection of prostate cancer in an Iranian population of men［J］.Urol J，2009，6(3):182-188

3 Zheng XY，Xie LP，Wang YY，et al.The use of prostate specific antigen(PSA)density in detecting prostate cancer in Chinese men with PSA levels of 4 ～ 10ng/ml［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2008，134(11):1207-1210

4 Gulkesen KH，Koksal IT，Bilge U，et al.Comparison of methods for prediction of prostate cancer in Turkish men with PSA levels of 0～10ng/mL［J］.J BUON，2010，15(3):537-542

5 Loeb S，Carter HB，Schaeffer EM，et al.Distribution of PSA velocity by total PSA levels:data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging［J］.Urology，2011，77(1):143-147

6 Tamimi W，Dafterdar R，Mansi M，et al.Complexed and total PSA in patients with benign prostatic hyperplasia and prostate cancer［J］.Br J Biomed Sci，2010，67(4):184-188

7 Terris MK，Stamey TA.Determination of prostate volume by transrectal ultrasound［J］.J Urol，1991，145(3):984-987

8 那彥群，孫則禹，葉章群，等.中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:34-35

9 Yokomizo Y，Miyoshi Y，Nakaigawa N，et al.Free PSA/total PSA ratio increases the detection rate of prostate cancer in twelve-core biopsy［J］.Urol Int.，2009，82(3):280-285

10 Lakhey M，Ghimire R，Shrestha R，et al.Correlation of serum free prostate-specific antigen level with histological findings in patients with prostatic disease［J］.Univ Med J(KUMJ)，2010，8(30):158-163

11 Lin YH，Jiang YG，Li MC，et al.Effects of prostate manipulation on serum total and free prostate specific antigen，and free-to-total prostate specific antigen ratio［J］.Saudi Med J，2010，31(9):999-1004

12 Okihara K，Ukimura O，Nakamura T，et al.Can complexed prostate specific antigen enhance prostate cancer detection in Japanese men［J］.Urology，2004，46(1):57-64

13 Naya Y，Stamey TA，Cheli CD，et al.Can volume measurement of the prostate enhance the performance of complexed prostate-specific antigen［J］.Urology，2002，60(4):36-41

14 Naya Y，F(xiàn)ritsche HA，Cheli CD，et al.Volume indexes of total，free，and complexed prostate-specific antigen enhance prediction of extraprostatic disease extension in men with nonpalpable prostate cancer［J］.Urology，2003，62(6):1058-1062

15 Naya Y，Okihara K.Role of complexed PSA in the early detection of prostate cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2004，2(3):209-212

16 S?zen S，Eskicorapci S，Küpeli B，et al.Complexed prostate specific antigen density is better than the other PSA derivatives for detection of prostate cancer in men with total PSA between 2.5 and 20ng/ml:results of a prospective multicenter study［J］.Eur Urol，2005，47(3):302-307

17 Lam JS，Cheung YK，Benson MC，et al.Comparison of the predictive accuracy of serum prostate specific antigen levels and prostate specific antigen density in the detection of prostate cancer in Hispanic-American and white men［J］.J Urol，2003，170(2):451-456

18 Chang YL，Lin AT，Chen KK，et al.Correlation between serum prostate specific antigen and prostate volume in Taiwanese men with biopsy proven benign prostatic hyperplasia［J］.J Urol，2006，176(1):196-199

19 Veneziano S，Pavlica P，Compagnone G，et al.Usefulness of the(F/T)/PSA density ratio to detect prostate cancer［J］.Urol Int，2005，74(1):13-18

20 Aksoy Y，Oral A，Aksoy H，et al.PSA density and PSA transition zone density in the diagnosis of prostate cancer in PSA gray zone cases［J］.Ann Clin Lab Sci，2003，33(3):320-323

21 Allan RW，Sanderson H，Epstein JI.Correlation of minute(0.5 mm or less)focus of prostate adenocarcinoma on needle biopsy with radical prostatectomy specimen:role of prostate specific antigen density［J］.J Urol，2003，170(2):370-372