3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成

羅 瑾，彭小海，鐘 敏，尤慶亮，喻宗沅

(湖北省化學(xué)研究院，湖北 武漢 430074)

3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(3-Amino-2,2-dimethyl-propionamide)是用來構(gòu)建新型藥物阿利克侖(Aliskiren)的末尾關(guān)鍵片段。阿利克侖是諾華公司開發(fā)的用于治療高血壓的第二代腎素抑制劑，美國(guó)FDA已于2007年5月批準(zhǔn)該藥上市，是近十多年來國(guó)際上高血壓治療領(lǐng)域推出的首個(gè)具有新型藥理作用機(jī)制的藥物,為高血壓治療開創(chuàng)了新方向，具有廣泛的應(yīng)用前景[1～3]。3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺由氰乙酸甲酯經(jīng)雙甲基化、氨解、還原合成，已報(bào)道的合成路線和工藝都有明顯不足之處，如雙甲基化采用價(jià)貴、毒性大的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯作為甲基化試劑，且反應(yīng)收率不高。因此，作者在此以綠色環(huán)保且價(jià)廉的碳酸二甲酯(DMC)代替碘甲烷或硫酸二甲酯，和氰乙酸甲酯進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)進(jìn)而氨解、還原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，擬為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成開辟一條環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、操作簡(jiǎn)便的新路線。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑及儀器

碳酸二甲酯(DMC)，氰乙酸甲酯，碳酸鉀，氮?dú)猓琋,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

DF-101S型恒溫加熱磁力攪拌器，101-1AB型電熱鼓風(fēng)干燥箱，DZ-1BC型真空干燥箱，VX-300M型核磁共振波譜儀，Agilent6890型氣相色譜儀，ZWF型高壓反應(yīng)釜。

1.2 方法

1.2.1 DMF溶劑中2，2-二甲基氰乙酸甲酯的合成

取10 g(0.1 mol)氰乙酸甲酯加入反應(yīng)瓶中，再加入2.75 g(0.02 mol)碳酸鉀、120 mL DMF、18 g(0.2 mol)DMC。通氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流下加熱到125 ℃，反應(yīng)2 h，再加9 g碳酸二甲酯，繼續(xù)反應(yīng)3 h。轉(zhuǎn)化率99%，收率80%，純度98.85%。

1.2.2 高壓釜中2，2-二甲基氰乙酸甲酯的合成

取20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯放入2 L的高壓釜中，再加入5.5 g(0.04 mol)碳酸鉀、300 mL碳酸二甲酯，攪拌轉(zhuǎn)速為240 r·min-1，5 ℃·min-1加熱升溫到150 ℃，反應(yīng)8 h后停止加熱，蒸除溶劑，得2，2-二甲基氰乙酸甲酯21.6 g，轉(zhuǎn)化率99%，收率90%以上，純度98.85%。

1.2.3 2,2-二甲基氰乙酸甲酯的氨解和還原

高壓釜中加入12.7 g 2,2-二甲基氰乙酸甲酯和自制的1.5 g蘭泥鎳催化劑、300 mL無水乙醇。通入氨氣，攪拌轉(zhuǎn)速為240 r·min-1，5 ℃·min-1加熱升溫到80 ℃。反應(yīng)2 h后通入氫氣，氫氣壓強(qiáng)為0.2～0.8 MPa，反應(yīng)6～8 h。取出反應(yīng)液蒸干溶劑，得3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，轉(zhuǎn)化率99%，總收率92%，純度96.5968%。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 2,2-二甲基氰乙酸甲酯結(jié)構(gòu)表征

以DMSO-d6作溶劑、TMS作內(nèi)標(biāo)，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR圖譜見圖1。

圖1 2，2-二甲基氰乙酸甲酯的1HNMR圖譜

圖1中2.506 ppm為DMSO-d6溶劑峰，3.300 ppm為中水峰，1.557 ppm(s,6H,-CH3)，3.764 ppm(s,3H,-OCH3)。從圖1可以確證產(chǎn)物為2，2-二甲基氰乙酸甲酯。

2.1.2 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺結(jié)構(gòu)表征

以 CDCl3作溶劑、TMS作內(nèi)標(biāo)，3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的1HNMR圖譜見圖2。

圖2 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的1HNMR圖譜

圖2中7.282 ppm為CDCl3溶劑峰，1.483 ppm為中水峰，1.340 ppm(m,2H,-NH2),2.806 ppm(m,2H,-CH2-),1.186 ppm(s,6H,-CH3),7.801 ppm、5.349 ppm(d,2H,-CONH2)。從圖2可以確證產(chǎn)物為3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。

2.2 反應(yīng)條件的探討

2.2.1 在DMF溶劑中合成2，2-二甲基氰乙酸甲酯

2.2.1.1 反應(yīng)溫度的影響(圖3)

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響

從圖3可看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大，但超過125 ℃后，收率變化不大。反應(yīng)溫度過高雖然反應(yīng)速度加快，但會(huì)引起副反應(yīng)，同時(shí)若提高反應(yīng)溫度則需要增加溶劑DMF的用量。因此，適宜的反應(yīng)溫度為125 ℃左右。

2.2.1.2 反應(yīng)時(shí)間的影響(圖4)

圖4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響

從圖4可以看出,隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，2，2-二甲基氰乙酸甲酯的收率增大；但反應(yīng)超過5 h后，收率反而有所下降?？赡苁且?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間長(zhǎng)了副反應(yīng)增多，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物收率降低。因此，適宜的反應(yīng)時(shí)間為5 h。

2.2.1.3 催化劑的影響

反應(yīng)溫度為125 ℃、反應(yīng)時(shí)間為8 h，固定其它條件不變，考察催化劑對(duì)2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響，結(jié)果見表1。

表1 催化劑對(duì)2，2-二甲基氰乙酸甲酯合成的影響

從表1可以看出，K2CO3是比較合適的催化劑，加少量碘化鉀可以加快反應(yīng)速度。催化劑的用量(以底物質(zhì)量計(jì))為20%。

2.2.1.4 反應(yīng)物摩爾比的影響

進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)時(shí)理論上DMC與氰乙酸甲酯的摩爾比為2∶1，但在125 ℃下DMC會(huì)揮發(fā)損失掉一部分，因此必須大于這個(gè)比例，同時(shí)DMC過量也能加快反應(yīng)速度。選擇適宜的DMC與氰乙酸甲酯摩爾比為3∶1，且DMC分批加入到反應(yīng)體系中。

2.2.2 2,2-二甲基氰乙酸甲酯氨解、還原合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺

2.2.2.1 催化劑的選擇(表2)

表2 催化劑對(duì)3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺合成的影響

從表2可以看出，采用自制的蘭尼鎳催化合成3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的收率較鈀/炭催化劑高23%以上，且鈀/炭?jī)r(jià)貴，因此適宜選擇自制蘭尼鎳催化劑。其適宜用量(以底物質(zhì)量計(jì))為20%。

2.2.2.2 反應(yīng)時(shí)間的影響

一般情況下攪拌轉(zhuǎn)速越快催化氫化速度也越快，結(jié)合使用的高壓釜性能，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速為240 r·min-1，適宜的溫度為70 ℃?？疾旆磻?yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見圖5。

圖5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺合成的影響

從圖5可看出，5 h左右反應(yīng)基本完成。

2.2.2.3 氨氣的影響

大多數(shù)氰很容易還原生成伯胺，同時(shí)生成仲胺和叔胺等副產(chǎn)物，使反應(yīng)變得復(fù)雜。為了防止仲胺生成，最有效的方法是在氨存在下還原氰，通過通入大量的氨氣，能夠有效防止仲胺等副產(chǎn)物的產(chǎn)生。本實(shí)驗(yàn)通氨氣條件下轉(zhuǎn)化率接近99%。氨解、還原反應(yīng)在高壓釜中同時(shí)進(jìn)行，中間產(chǎn)物不經(jīng)處理,反應(yīng)總收率由氨解和還原分別單獨(dú)進(jìn)行的80%左右提高到92%，且大大簡(jiǎn)化了操作。

3 結(jié)論

以氰乙酸甲酯為原料經(jīng)雙甲基化、氨解、還原三步合成了3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。在雙甲基化步驟中用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯(DMC)作為甲基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，氨解、還原反應(yīng)在高壓釜中同時(shí)進(jìn)行，中間產(chǎn)物不經(jīng)處理,反應(yīng)總收率由氨解和還原分別單獨(dú)進(jìn)行的80%左右提高到92%，且大大簡(jiǎn)化了操作，為3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成開辟了一條環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、操作簡(jiǎn)便的新路線。

[1] Feidman D L,Zelenkofske S,Dinboeck Metal.Use of renin inhibitors,alone or in combination with other agents,for treatment of cardiovascular and other diseases[P].WO，2007/089731,2007-07-28.

[2] Webb R L.Drug combination for treatment of cardiovascular[P].WO，2007/056324，2007-05-18.

[3] Webb R L.Combination chemotherapy containing renining hibitors and antiobesity agents for the treatment of dyslipidemia and obesity[P].WO，2007/048027,2007-04-26.