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    大黃酚固體分散體的制備及體外溶出研究

    2011-07-25 10:27:26王彥雪郭肖菲
    中成藥 2011年10期
    關鍵詞:溶出度聚乙二醇混合物

    韓 剛, 劉 莉, 康 欣, 王彥雪, 趙 媛, 肖 倩, 郭肖菲

    (華北煤炭醫(yī)學院藥學系,河北省煤礦衛(wèi)生與安全重點實驗室,河北唐山063000)

    大黃酚(chrysophanol)是中藥大黃的主要活性成分之一,具有抗菌、止咳、止血、抗脂質(zhì)過氧化、抗衰老等多種藥理作用[1-2]。但大黃酚不溶于水,微溶于乙醇等有機溶劑,體內(nèi)吸收差,生物利用度低[3]。改進難溶性藥物溶出度的方法較多,其中利用固體分散技術較為常用[4-5]。本實驗以聚乙二醇6000為載體,制備了大黃酚固體分散體,考察了大黃酚固體分散體在體外的溶出性質(zhì)。

    1 儀器與材料

    D/max-rc型X-射線分析儀器(日本Rigaku公司);DSC-60差示掃描量熱儀(日本Shimadzu公司);1100高效液相色譜儀(美國 Agilent公司);BT-125D電子天平(Sartorius公司);氣浴恒溫振蕩器(江蘇金壇市榮華儀器公司);RCZ-8A藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠)。

    大黃酚對照品(中國藥品生物制品檢定所,供定量測定用,批號:110796-200716);大黃酚原料藥(南京澤朗有限公司,純度>97%);聚乙二醇6000(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(北京化學試劑廠);甲醇為色譜純(Fisher公司);其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 供試品的制備

    2.1.1 大黃酚-PEG固體分散體的制備 將大黃酚溶解于適量四氫呋喃中,再加入適量95%乙醇制成大黃酚溶液,將PEG6000加熱熔融,將大黃酚溶液倒入熔融的PEG6000中攪拌均勻,室溫冷卻。按上述方法制備大黃酚與PEG6000質(zhì)量比為1∶2、1∶4、1∶6的固體分散體備用。

    2.1.2 大黃酚-PVP固體分散體的制備 將大黃酚與載體PVP分別按質(zhì)量比1∶2、1∶4、1∶6的比例,加入適量的無水乙醇使其完全溶解,溶液轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中,60℃將溶劑蒸干,得大黃酚-PVP固體分散體,備用。

    2.1.3 物理混合物的制備 將大黃酚與載體PVP、PEG分別按質(zhì)量比1∶2、1∶4、1∶6的比例研細,過60目篩即得不同載體,不同比例的大黃酚與載體的物理混合物。

    2.2 大黃酚測定

    2.2.1 色譜條件 色譜柱:Agilent extend-C18柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:甲醇-水-冰醋酸(77 ∶22 ∶1);體積流量 1.0 mL/min;柱溫:室溫;檢測波長:428 nm[5];進樣量:20 μL。

    2.2.2 標準曲線的繪制 準確稱取干燥后的大黃酚對照品約3 mg于25 mL量瓶中,甲醇定容即為大黃酚對照品溶液。取對照品溶液適量,分別稀釋成 0.1、1.0、2.5、4.0、8.0、10.0、15.0、20μg/mL,20μL 進樣,測定大黃酚的峰面積 A,以大黃酚質(zhì)量濃度C對峰面積A進行回歸,得回歸方程:A=35.76C-6.58,r=0.9994,線性范圍 1 ~20 μg/mL。

    2.2.3 精密度實驗 分別準確稱取干燥后的大黃酚-PVP固體分散體、大黃酚-PEG固體分散體各約4 mg,分別置于25 mL量瓶中,甲醇溶解,即為供試品溶液。取供試品溶液于同日內(nèi)連續(xù)進樣6次測定 (時間間隔為2 h),測得大黃酚-PVP固體分散體的RSD為1.44%,大黃酚-PEG固體分散體RSD為1.78%,表明所建立的大黃酚測定方法重復性良好。

    2.2.4 回收率實驗 分別準確稱取大黃酚-PVP固體分散體、大黃酚-PEG固體分散體約4 mg,各9份,分別置于25 mL量瓶中,分別精密加入大黃酚對照品溶液適量,制成低、中、高3種質(zhì)量濃度的供試品溶液,20 μL進樣,測定大黃酚的峰面積,計算大黃酚-PVP固體分散體低、中、高3種質(zhì)量濃度的回收率分別為 97.52%、98.60%、98.75%;大黃酚-PEG固體分散體低、中、高3種濃度的回收率分別為99.11%、101.4%、99.73%,表明建立的大黃酚測定方法回收率良好。

    2.3 樣品溶解度測定 在具塞三角燒瓶中分別加入10 mL人工腸液,分別加入過量的大黃酚、大黃酚固體分散體、大黃酚與不同載體的物理混合物,置于氣浴振蕩器中,37℃振蕩72 h,0.45μm微孔濾膜過濾,進樣測定大黃酚的峰面積,根據(jù)標準曲線計算溶解度。見表1。

    表1 樣品的溶解度(37℃)

    2.4 樣品溶出度測定 照2010年版《中國藥典》二部附錄XC第一法測定溶出度[7],以900 mL含0.2%十二烷基硫酸鈉人工腸液為溶出介質(zhì),溫度(37±0.5)℃,轉(zhuǎn)速100 r/min。取各處方固體分散體適量,取大黃酚、大黃酚與載體的物理混合物適量(相當于含大黃酚 3.5 mg),分別于 3、6、10、15、20、30、40、60 min 取樣 2 mL,立即用 0.45μm 微孔濾膜過濾,同時補充等溫度等體積溶出介質(zhì)。20μL進樣測定,將測定換算成累積溶出百分率。

    2.5 載體的選擇 以聚乙二醇6000為載體制備的大黃酚固體分散體其溶出速率較大黃酚原料藥均提高,其中以PEG 6000為載體制得的固體分散體效果最好,40 min內(nèi)累積溶出百分率達70%,明顯高于PVP固體分散體,故選用聚乙二醇6000為載體。見圖1。

    圖1 不同載體制備固體分散體溶出度曲線

    2.6 載體比例的選擇 分別取1∶2、1∶4、1∶6大黃酚-PEG固體分散體,測定大黃酚固體分散體的體外溶出度,如圖2所示,大黃酚與載體質(zhì)量比為1∶4時,40 min內(nèi)大黃酚累積溶出百分率達70%。從溶出度曲線可知,大黃酚與PEG載體以1∶4比例形成的固體分散體最好,故選用大黃酚-PEG固體分散體(1∶4)的樣品進行X射線衍射和差熱分析。

    圖2 不同比例大黃酚-PEG固體分散體的溶出曲線

    2.7 樣品差示掃描量熱(DSC)分析[8]取 PEG6000、大黃酚、大黃酚-PEG固體分散體(1∶4)、大黃酚與PEG物理混合物(1∶4)分別進行差示掃描量熱(DSC)分析。測定條件:空鋁坩堝為參比,氣氛為N2,升溫范圍20℃ ~250℃,升溫速率10℃/min。結(jié)果見圖3。

    圖3 大黃酚(a),大黃酚-PEG固體分散體(b),大黃酚與PEG物理混合物(c),PEG(d)的DSC圖

    2.8 樣品的X射線衍射分析 取大黃酚PEG固體分散體進行X射線衍射分析,測試條件為CuKa石墨單色器衍射,管流:20 mA,高壓:30 kV,掠角 θ為5 ~35°。見圖4、5。

    圖4 大黃酚

    圖5 大黃酚固體分散體

    3 討論

    差示掃描量熱(DSC)分析結(jié)果顯示,大黃酚在196℃有一吸熱峰,為大黃酚的熔點峰,與文獻報道一致[9]。PEG6000在75℃有一吸熱峰[10]。在大黃酚與PEG 6000的物理混合物中大黃酚的吸熱峰仍存在,說明載體與大黃酚的機械混合雖然可以使藥物的結(jié)晶有所減少但是藥物依然以原來的晶型存在,在大黃酚與PEG 6000形成的固體分散體中大黃酚196℃處的吸熱峰完全消失,說明大黃酚與載體發(fā)生相互作用,使藥物結(jié)晶結(jié)構發(fā)生改變,大黃酚在固體分散體中以無定形形式存在,從而增加了大黃酚的分散程度,提高了大黃酚的體外溶出度。由圖4可見,大黃酚的晶體衍射峰清晰可辨。而固體分散體的衍射圖僅為一寬帶,說明在固體分散體中,大黃酚的晶體已完全消失,而以無定形狀態(tài)分散于非晶體的PEG中,從而達到高度分散狀態(tài)(見圖5)。

    體外溶出實驗顯示,大黃酚固體分散體的溶出度大于物理混合物,大于大黃酚,并且大黃酚與PEG 6000的比例為1∶4時大黃酚固體分散體溶出度最大。

    以聚乙二醇6000為載體將大黃酚制成固體分散體可增加大黃酚的溶解度,改善大黃酚的溶出度。

    [1]Lu C C,Yang J S,Huanq A C,et al.Chrysophanol induces necrosis through the production of ROS and alteration of ATP levels in human liver cancer cells[J].Mol Nutr Food Res,2010,18(12):264-269.

    [2]張丹參,張 力,薛貴平,等.大黃酚的抗衰老作用[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2005,25(1):15-17.

    [3]Zhao X,Zheng Z,F(xiàn)eng S,et al.A TD-DFT study on the photophysicochemical properties of chrysophanol from rheum[J].Int J Mol Sci,2009,10(7):3186-3193.

    [4]Joe J H,Lee W M,Park Y J,et al.Effect of the solid-dispersion method on the solubility and crystalline property of tacrolimus[J].Int J Pharm,2010,21(5):5216-5220.

    [5]Silav T D,Arantes V T,Resende J A,et al.Preparation and characterization of solid dispersion of simvastatin[J].Drug Dev Ind Pharm,2010,14(6):312-317.

    [6]韓 剛,安 靜,孫海燕.通脈降脂膠囊質(zhì)量標準的建立[J].中成藥,2005,27(7):778-780.

    [7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版一部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

    [8]何 丹,楊 林,賀浪沖.白芷香豆素固體分散體的制備及溶出特性研究[J].中成藥,2006,28(1):20-23.

    [9]張黎明,王玲玲,趙 希.大黃酚和大黃素甲醚的熱分析與X-射線衍射圖譜特征[J].藥物分析雜志,2009,29(2):257-260.

    [10]嚴瑞暄.水溶性高分子[M].北京:化學工業(yè)出版社,2001:633-642.

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