醋柳黃酮對(duì)女性心絞痛患者血管內(nèi)皮功能的影響

崔 燕， 付英杰， 吳曉蓉， 陳 翔， 謝春毅

(上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院， 上海 200082)

冠心病心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致的心肌細(xì)胞暫時(shí)性缺血引起的發(fā)作性胸痛為主要表現(xiàn)的臨床癥候群。近年來血管內(nèi)皮細(xì)胞功能得到越來越多的認(rèn)識(shí)，它不僅是血管保護(hù)的第一道屏障，更具有廣大的內(nèi)分泌功能，釋放舒縮血管的物質(zhì)，防血栓及斑塊破裂等功能。血管內(nèi)皮功能的損傷與冠心病心絞痛的發(fā)作有密切的關(guān)系。絕經(jīng)期女性冠心病心絞痛的發(fā)病率大大增加，故本研究針對(duì)這一人群觀察醋柳黃酮治療對(duì)起心絞痛療效和內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：自2008年3月至2009年12月在本院心血管內(nèi)科住院或門診患者，選取105例冠心病心絞痛病人，均為絕經(jīng)期女性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際心臟病學(xué)會(huì)及WHO臨床命名標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合專題組《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》。年齡48－80歲，平均(66.5 12.3)歲，其中不穩(wěn)定性心絞痛48例，穩(wěn)定性心絞痛57例，合并陳舊性心梗15例，高血壓病64例，高脂血癥52例，糖尿病39例，心律失常28例，心力衰竭22例，隨機(jī)分為醋柳黃酮組55例，對(duì)照組50例。兩組間入選條件有可比性(P＞0.05)。

1.2 研究方法：對(duì)照組病例常規(guī)服用他汀類藥物，腸溶阿司匹林，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，β受體阻滯劑，硝酸脂類藥物。治療組在此基礎(chǔ)上加用醋柳黃酮10mg/次，3次/d，6個(gè)月一療程。兩組心絞痛患者在心絞痛發(fā)作時(shí)均可含服硝酸甘油。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)：兩組病例均經(jīng)過詢問病史，體格檢查，并分別在治療前后進(jìn)行常規(guī)肝腎功能、血糖、血脂及血常規(guī)、尿常規(guī)檢查。

1.3.1 心肌缺血的變化：兩組病人在治療前后檢測(cè)心絞痛發(fā)作次數(shù)，硝酸甘油耗量，常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查及24小時(shí)Holter檢查，以∑ST表示24h Holter檢查中模擬導(dǎo)聯(lián)ST段壓低＞0.1mv的總時(shí)間，以NST表示常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段壓低＞0.25mv的導(dǎo)聯(lián)數(shù)。

1.3.2 生物化學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)：通過硝酸還原酶法測(cè)血漿一氧化氮(NO)，生物化學(xué)法測(cè)丙二醛(MDA)，超氧化物岐化酶(SOD)，酶聯(lián)免疫分析法測(cè)氧化修飾低密度脂蛋白膽固醇(ox－LDL)，藥盒由上?？稻锟萍加邢薰咎峁ㄟ^放射免疫法測(cè)定血漿內(nèi)皮素(ET)，藥盒由解放軍總醫(yī)院科技科技開發(fā)中心放免所提供，測(cè)定方法嚴(yán)格按照操作手冊(cè)要求進(jìn)行。

1.3.3 心臟功能指標(biāo)的檢測(cè)：由日立EUB8500型彩色超聲顯像系統(tǒng)，對(duì)所有入選病例在治療前后分別進(jìn)行左室射血分?jǐn)?shù)(EF)，左室每搏量(SV)，心排出量(CO)，左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)，左室收縮末期內(nèi)徑(LVSD)，室間隔厚度(IVST)的檢測(cè)。檢測(cè)均由同一心臟超聲醫(yī)生操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件，所有計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(s)，組間差異用t檢驗(yàn)，自身對(duì)照用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)心肌缺血的影響：兩組治療前心絞痛發(fā)生次數(shù)、硝酸甘油耗量及∑ST、NST水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后治療組上述指標(biāo)較治療前比較差異有顯著性，P＜0.01。對(duì)照組上述指標(biāo)較治療前比較差異有顯著性P＜0.05。治療后兩組心絞痛發(fā)生次數(shù)，NST比較有差異，P＜0.05，硝酸甘油耗量、∑ST比較有差異P＜0.01。(見表1)。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果及比較(s)

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果及比較(s)

注：與治療前比較，＊P ＜0.05;與治療前比較，＊＊P ＜0.01;與對(duì)照組比較，△P ＜0.01;與對(duì)照組比較，△△P ＜0.05

組別 例數(shù) 心絞痛發(fā)生次數(shù)/周 硝酸甘油耗量(片/周) NST ∑ST(m)治療組 治療前 55 5.35 0.60 11.82 2.59 4.45 1.18 84.3245.19治療后 55 2.26 0.64＊＊△△ 2.36 0.78＊＊△ 1.96 0.63＊＊△△ 28.47 18.66＊＊△對(duì)照組 治療前 50 5.28 0.67 11.96 2.68 4.34 2.01 93.66 50.45治療后 50 3.56 0.62＊ 4.63 0.93＊ 2.68 1.26＊ 49.52 26.63＊

2.2 生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果：兩組治療前后血漿NO、SOD水平上升，較治療前比較有顯著差異(P＜0.05)，血漿、ET、ox－LDL、MDA水平較治療前比較有顯著差異(P＜0.05)，治療組比較后血漿 NO、SOD、EF、ox－LDL、MDA水平較對(duì)照組治療后結(jié)果比較有顯著差異(P ＜0.05)。

表2 兩組治療前后血漿NO、ET、SOD、ox－LDL、MDA水平變化

2.3 心動(dòng)超聲檢測(cè)結(jié)果：兩組治療后LVSD、LVDD、IVST、較治療前比較差異無顯著性(P＞0.05)。治療組SV、CO、LVEF較治療前比較，差異有顯著性(P＜0.05)，對(duì)照組SV、CO、LVEF指標(biāo)較治療前比較無顯著性(P＞0.05)。兩組SV、CO、LVEF治療后比較差異有顯著性(P ＜0.05)。

表3 兩組治療前后LVSD、LVDD、IVST、LVEF、SV、CO水平變化

3 討論

醋柳黃酮為沙棘果中總黃酮，沙棘果又名醋柳果，屬胡頹子科植物，它含有多種黃酮、維生素、不飽和脂肪酸、微量元素和其它物質(zhì)。醋柳黃酮主要有效成份是異鼠李素和槲皮素黃酮類化合物，具有雌激素樣作用，抗氧化及清除自由基的作用、降壓作用、血管內(nèi)皮保護(hù)作用，具有多種生物活性［1］，在中國藥典(90、95年版)收藏對(duì)心血管病療效比較確切的中藥材。近年來，許多臨床研究也發(fā)現(xiàn)醋柳黃酮對(duì)缺血性心臟病、緩解心絞痛、改善心電圖及心功能方面均有明顯療效。

本研究表明，長期服用醋柳黃酮片能明顯降低絕經(jīng)期婦女心絞痛患者心絞痛發(fā)作的頻率，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量，與常規(guī)治療組比較，醋柳黃酮片治療6個(gè)月后患者的胸痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油耗量均減少，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且Holter中ST段壓低＞0.1mv總數(shù)及常規(guī)心電圖ST段壓低＞0.25mv總導(dǎo)聯(lián)數(shù)亦降低，有顯著性差異。提示該藥具有擴(kuò)張冠脈的功能，增加冠脈血流量的作用，從而改善心肌缺血缺氧［2］。由于對(duì)絕經(jīng)期婦女心絞痛改善作用明顯，是否和醋柳黃酮具有雌激素樣作用有關(guān)，我們知道雌激素對(duì)心血管有以下4大作用：①可以升高高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白a的作用;②促進(jìn)血管舒張，抑制血管收縮和平滑肌細(xì)胞增生。③降低纖維蛋白原因子Ⅶ，纖維酶原激活物特異性抑制物(PA121)及血小板反應(yīng)性。④具有抗氧化、降低胰島素抵抗的作用。再有證據(jù)表明婦女正常絕經(jīng)后患有冠心病患者較非冠心病患者血中雌二醇水平明顯降低，絕經(jīng)后雌激素替代療法可達(dá)50%的心血管擴(kuò)張作用。

在本研究中我們以NO、ET反應(yīng)血管的內(nèi)皮收縮功能情況，以MDA、ox－LDL反應(yīng)脂質(zhì)過氧化的程度，以SOD反應(yīng)機(jī)體清除氧自由基的能力。NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種酶催化的生物活性物質(zhì)，NO能激活鳥苷酸環(huán)化酶，使鳥苷酸(cGMP)生成增加，增加的cGMP又促使平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛，使血管擴(kuò)張，故NO是最有效的內(nèi)皮源性舒張因子，另外它可以抑制血管平滑肌的增殖和血小板粘附和聚集，抑制白細(xì)胞的粘附［3］。內(nèi)皮素(ET)是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的強(qiáng)效收縮血管及促平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)的物質(zhì)，當(dāng)內(nèi)皮素增高到一定程度時(shí)，引起冠狀動(dòng)脈痙攣，進(jìn)一步損害內(nèi)皮細(xì)胞，高濃度的內(nèi)皮素還通過刺激平滑肌細(xì)胞增殖的作用，而加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［4］。NO的增高在維持血管舒縮平衡，抗血小板聚集，防止血管的凝血系統(tǒng)激活，防止血栓形成等方面起重要作用，對(duì)血管壁具有重要的保護(hù)作用。MDA既能氧化修飾LDL形成ox－LDL，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞清道夫受體吞噬ox－LDL，從而發(fā)展為泡沫細(xì)胞。又能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞TXA2/PGI2，促進(jìn)血小板聚集及血栓形成，還能增加膽固醇的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積，并且也能整合到細(xì)胞膜中，改變膜的通透性和流動(dòng)性，引起內(nèi)皮細(xì)胞死亡，從而多方面促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。SOD是預(yù)防機(jī)體由于氧代謝接受電子不足而形成超氧陰離子自由基損害的主要活性酶，而自由基是心肌缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一［5］。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧自由基以及其它一些自由基與血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖有密切關(guān)系。SOD活性增高可對(duì)自由基清除增加［8］，從而減輕對(duì)組織的損害和抑制LDL的氧化及抑制VSMC的增殖，起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［3］。本研究中醋柳黃酮組NO、SOD 水平升高，ET、MDA、ox－LDL水平下降，兩組比較有顯著性差異，說明醋柳黃酮在女性心絞痛患者中應(yīng)用，具有抗氧化作用，并可能對(duì)氧自由基清除、抑制脂質(zhì)過氧化物MDA的產(chǎn)生，并降低ox－LDL水平，以抑制其細(xì)胞毒作用，減少氧化脂質(zhì)產(chǎn)生，最終減少內(nèi)皮損傷，亦能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂，減少心肌損害。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)醋柳黃酮組及對(duì)照組治療后患者左心功能指標(biāo)(LVSD、LVDD、IVST)均有不同程度改善，但EF、SV、CO在醋柳黃酮組較治療前比較及對(duì)與照組治療后的比較，差異有顯著性。說明醋柳黃酮對(duì)改善絕經(jīng)期婦女心絞痛患者左心功能有良好療效，其對(duì)心功能的效應(yīng)除直接擴(kuò)張冠脈血管而改善心肌缺血缺氧外，還可能與黃酮類制劑抑制ATP酶而顯示正性肌力效應(yīng)同時(shí)擴(kuò)張外周血管有關(guān)［6］。此外醋柳黃酮片中所含的槲皮素成份是一種氧自由基清除劑，有抗心肌缺血再灌注損傷的生物活性，有助于保護(hù)心肌，改善心功能［7］。

通過研究發(fā)現(xiàn)醋柳黃酮其能緩解絕經(jīng)期婦女心絞痛患者癥狀，并使缺血性心電圖得到改善。同時(shí)又具有一定抗氧化，維持冠狀動(dòng)脈舒縮平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用，還能夠改善患者心功能。此藥無明顯副作用，作用溫和療效顯著，且使用方便，全天然。因此臨床上可用于絕經(jīng)期婦女心絞痛患者并改善癥狀，保護(hù)內(nèi)皮功能。

［1］戈升榮，袁靜，王平全.醋柳黃酮的研究進(jìn)展［J］.中國藥房雜志，2000，11(3)：134 －135.

［2］韓春英，魏娜，沙亞賓，等.心達(dá)康對(duì)冠心病心絞痛及心律失常的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，25(4)：273.

［3］Loscalzo J，Welch G.Nitric oxide its role in the cardiovascular system［J］.Prog Cardiovase Dis，1995，38(2)：87 －104.

［4］Nakaki T，Nakayma M，Yamamoto R，et al.Endothelin － me－dioated stimulation of DNA synthesis in vascular smooth muscle［J］.Biochem Biophy Res Commum，2001，89(2)：168－171.

［5］Schwartz PS，Chronos NA，Virmani R.Preclinical restenosis models and drugelating stents：still important，still much to learn［J］.Am Cardiol，2004，44(7)：1373 －1385.

［6］杜紹興，徐南圖，沙立人，等.醋柳黃酮對(duì)冠心病患者左心功能的療效［J］.大慶醫(yī)學(xué)，1994，16(6)：370.

［7］劉珍，喬博靈，杜慶堂.槲皮素的藥理作用研究概況［J］.陜西醫(yī)藥，1998，9(10)：471.

［8］李衛(wèi)萍，孫明，周宏研.高血壓患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能與血清一氧化氮和超氧化物歧化酶的關(guān)系［J］.中國動(dòng)脈硬化雜志，2003，11：155 －158.