聲門(mén)上型喉癌術(shù)前輔助化療的臨床探討

張 強(qiáng) 張 侖 張文超 姚曉峰 張瀏陽(yáng) 徐本義

喉癌是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤，聲門(mén)上型喉癌因所在區(qū)域淋巴引流豐富，更易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前喉癌的治療由手術(shù)治療轉(zhuǎn)向以手術(shù)為主，聯(lián)合放療、化療的綜合治療?；熢诤戆┑闹委熤杏袪?zhēng)議，本文旨在進(jìn)一步明確化療在聲門(mén)上型喉癌治療中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院1995年5月—2005年12月收治104例聲門(mén)上型喉癌患者，其中男70例，女34例，年齡37~87歲，平均（59.64±9.10）歲。病理證實(shí)均為鱗狀細(xì)胞癌，按2002AJCC分期臨床Ⅰ期7例，Ⅱ期30例，Ⅲ期41例，Ⅳ期26例。將臨床分期分層為臨床早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和臨床晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）。其中4例外院術(shù)后因頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而來(lái)我院就診。63例術(shù)前予化療（Ⅰ期5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期24例，Ⅳ期16例），41例未予術(shù)前處理。腫瘤發(fā)生于會(huì)厭75例，披裂9例，室?guī)?0例。87例行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率28.7%（25/87）。

1.2 治療方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療 術(shù)前誘導(dǎo)化療采用平陽(yáng)霉素（PYM）40例、DBF[順鉑（cisplatin，DDP）+5-氟尿嘧啶（5-fluoroumcil，5-FU）+博來(lái)霉素（bleomycin，BLM）]18例及TNPP[紫杉醇（pa?clitaxel）+奈達(dá)鉑（nedaplatin）+替加氟（tegafur）+潑尼松（pred?nisone）]5例方案化療。具體方法分別為：PYM 16 mg/次，隔日給藥，總劑量為112~192 mg，30例為160 mg。DBF方案：DDP 20 mg/（m2·d），第1~5天（D1~5）；5-FU 750 mg/（m2·d），D1~5；BLM 8 mg/d，第1、3、5天（D1、3、5）。TNPP方案：紫杉醇 150 mg/m2，D1；奈達(dá)鉑 80 mg/m2，D1、2；替加氟15 mg/kg，D2~6；潑尼松80 mg口服，D2~6。化療前、后均行纖維喉鏡及CT檢查，化療后1周行手術(shù)。

1.2.2 手術(shù)治療 本組104例患者均為聲門(mén)上型喉癌，75例行保留喉功能的手術(shù)治療（垂直或水平半喉切除術(shù)），余行喉全切除術(shù)，根據(jù)術(shù)前影響及物理檢查的淋巴結(jié)情況，87例行頸部選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按1981年WHO標(biāo)準(zhǔn)。①完全緩解（complete remission,CR）：腫瘤完全消失。②部分緩解（partial remission,PR）：腫瘤總量（數(shù)量、體積）縮小>50%。③疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：腫瘤總量縮小<50%，或增大<25%。④疾病進(jìn)展（progression disease,PD）：腫瘤總量增大>25%或出現(xiàn)新病灶。（2）化療不良反應(yīng)程度依半定量評(píng)定法分為0~3級(jí)：0級(jí)無(wú)不良反應(yīng)；1級(jí)為有輕度惡心、嘔吐、厭食；2級(jí)為有較嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、脫發(fā)及血象變化，發(fā)熱<38℃；3級(jí)為發(fā)熱達(dá)38℃以上，并伴有其他癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，各因素間比較用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療療效及不良反應(yīng) 63例患者中化療評(píng)價(jià)為CR 9.5%（6/63），PR 58.7%（37/63），SD 31.7%（20/63），無(wú)PD患者，總有效率（CR+PR）為68.3%（43/63）。其中2例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，僅為壞死組織。本組患者化療不良反應(yīng)1級(jí)8例（12.7%），2級(jí)49例（77.8%），3級(jí)6例（9.5%）。消化道不良反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，一般在用藥3~5 d出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為食欲不振，輕、中度惡心感，一般對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。發(fā)熱以<38℃為主，一般以密切觀(guān)察為主，不予特殊處理，>38.5℃者予物理降溫及對(duì)癥處理?；颊呋?周復(fù)查血象白細(xì)胞下降至4×109/L以下，予升白藥物治療恢復(fù)。

2.2 104例喉癌的生存分析 104例患者生存時(shí)間為3~172個(gè)月。1年生存率81.0%，3年生存率76.0%，5年生存率64.0%，生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。本組患者隨訪(fǎng)0.25~14.3年，隨訪(fǎng)中有3例失訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率為97.1%。臨床早期（Ⅰ期、Ⅱ期）患者無(wú)瘤生存率56.8%（21/37），帶瘤生存率8.1%（3/37），臨床晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）患者無(wú)瘤生存率28.4%（19/67），帶瘤生存率22.4%（15/67）。化療組和未化療組患者生存率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.726，P=0.030），見(jiàn)圖2。對(duì)本組患者行臨床早期和臨床晚期分層分析后發(fā)現(xiàn)，化療對(duì)臨床晚期患者生存及預(yù)后的影響有效果（χ2=4.078，P=0.043），見(jiàn)圖3，而未發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床早期患者生存及預(yù)后的影響效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.654，P=0.419）。

圖1 104例喉癌患者的生存曲線(xiàn)（Kaplan-Meier法）

圖2 化療與非化療組患者生存曲線(xiàn)（Kaplan-Meier法）

分別以性別、年齡組、T分期、N分期、組織病理分級(jí)、術(shù)前有無(wú)誘導(dǎo)化療、手術(shù)方式和是否復(fù)發(fā)等因素為自變量，以患者是否死亡為因變量行Ka?plan-Meier法分析。結(jié)果表明，T分期（χ2=10.565，P=0.014）、N分期（χ2=20.199，P<0.001）、組織病理分級(jí)（χ2=12.487，P=0.002）、術(shù)前誘導(dǎo)化療（χ2=4.726，P=0.030）和復(fù)發(fā)（χ2=13.050，P<0.001）對(duì)生存的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將這些列入多因素Cox模型分析表明：N分期、組織病理分級(jí)和復(fù)發(fā)是影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。術(shù)前誘導(dǎo)化療是生存的保護(hù)性因素，見(jiàn)表1、2。

圖3 臨床晚期化療與非化療患者生存曲線(xiàn)

表1 聲門(mén)上喉癌化療療效研究變量賦值表

表2 多因素Cox模型統(tǒng)計(jì)分析

本組患者中，2年、3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為79.0%、75.0%。臨床晚期患者中化療組、未化療組2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為87.1%、71.7%，二者差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.078，P=0.780）。

3 討論

術(shù)前誘導(dǎo)化療可以改善患者術(shù)前的生活質(zhì)量，降低腫瘤臨床分期，為手術(shù)提供良好的時(shí)機(jī)和臨床條件，提高手術(shù)切除率，減少手術(shù)損傷及手術(shù)合并癥的發(fā)生。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的化療中一般常用的藥物有鉑類(lèi)、氟尿嘧啶、平陽(yáng)霉素、紫杉醇及阿霉素等，最近應(yīng)用于臨床的西妥昔單抗類(lèi)藥物化療也取得了較好的臨床效果[1-3]。

Rinehart等[4]選擇可手術(shù)切除的晚期頭頸鱗癌，行PF（DDP，D1，100 mg/m2；5-FU，D1~5，1 000 mg/m2持續(xù)輸注）方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療，CR率36%，總有效率91%。本組患者中總有效率68.3%（43/63）。喉癌臨床早期病變時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)及放射治療是有可能治愈的，而晚期患者的長(zhǎng)期無(wú)瘤生存率及總體生存率則較差，2年無(wú)復(fù)發(fā)率僅44%~52%[5]。本組臨床晚期患者中化療組與未化療組2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多年來(lái)大多文獻(xiàn)報(bào)道均支持誘導(dǎo)化療對(duì)頭頸鱗癌是有正面作用[6]，并可提高可切除和不可切除患者的遠(yuǎn)期生存率。本組患者對(duì)術(shù)前誘導(dǎo)化療者和未經(jīng)術(shù)前誘導(dǎo)化療患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)采用誘導(dǎo)化療患者的生存期優(yōu)于單純手術(shù)治療患者，進(jìn)一步對(duì)所有化療患者進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)在臨床晚期患者中，化療對(duì)于遠(yuǎn)期生存有促進(jìn)意義，而在臨床早期患者中這種意義不明顯?；煂?duì)于喉癌的治療價(jià)值在于其提高手術(shù)切除率，減小患者手術(shù)創(chuàng)傷，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量。

多因素Cox模型分析表明：N分期、組織病理分級(jí)和復(fù)發(fā)是影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前誘導(dǎo)化療是生存的保護(hù)性因素。淋巴結(jié)清掃術(shù)的選擇對(duì)預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本組病例中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低有關(guān)。Shvero等[7]總結(jié)了97例女性喉癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)其預(yù)后同男性沒(méi)有明顯差異，在本組資料中也支持性別不是影響喉癌生存的因素這一結(jié)論。年齡因素對(duì)生存的影響主要取決于患者機(jī)體條件及對(duì)患病的生理心理承受能力，但本研究中年齡不是影響預(yù)后的因素。

本組患者化療不良反應(yīng)經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理均能恢復(fù)，對(duì)手術(shù)影響較小?；熓且环N全身性用藥行為，對(duì)于患者的耐受有較高要求，在臨床處理過(guò)程中需整體考慮患者情況用藥。近年來(lái)我院主要治療用藥為多西他賽+奈達(dá)鉑+替加氟，療程6 d，該方案療效好，不良反應(yīng)小，取得了良好的治療效果[8]，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步分析。

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