舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯自控靜脈鎮(zhèn)痛對膽囊切除術(shù)后患者T細(xì)胞亞群的影響

杜 津 陳 政 王國林

手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛可引起“全身應(yīng)激反應(yīng)”，引起機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)變化，致使術(shù)后免疫功能抑制[1]。臨床常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用，可緩解疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，但其本身又有一定的免疫抑制作用[2]。平衡鎮(zhèn)痛是近年來倡導(dǎo)的一種鎮(zhèn)痛方法，是指應(yīng)用多種不同的鎮(zhèn)痛藥作用于不同部位和水平，在顯著減少阿片類藥物用量的同時(shí)，提供一種均衡的鎮(zhèn)痛[3]。舒芬太尼是一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，氟比洛芬酯是具有靶向治療作用的新型非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，本研究旨在觀察兩者聯(lián)合應(yīng)用對膽囊切除術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）效果及免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—3月在我院擇期行開腹膽囊切除術(shù)的患者45例，其中男23例，女22例；年齡35~62歲，平均（50.31±5.96）歲；體質(zhì)量45~80 kg，平均（75.60±8.18）kg；美國麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級為Ⅰ~Ⅱ級。所有患者均無免疫系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重心肺疾病，肝腎功能正常；術(shù)前體溫及血常規(guī)檢測正常，未接受抗生素及糖皮質(zhì)激素等治療，術(shù)中及術(shù)后未輸血。同時(shí)排除有消化道潰瘍、哮喘及出血病史者。將研究對象隨機(jī)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3組，每組15例。

1.2 方法

1.2.1 麻醉與鎮(zhèn)痛 所有患者均采用全身麻醉。術(shù)前30 min肌內(nèi)注射安定5 mg、阿托品0.5 mg，入手術(shù)室后建立靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度和呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）。各組靜脈注射咪唑安定0.05 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、琥珀膽堿2 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)；氣管插管后接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，維持PETCO2為30~40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；丙泊酚5~10 mg（/kg·h）微量泵持續(xù)輸注；間斷靜脈注射芬太尼1~2 μg/kg和阿曲庫胺0.1~0.2 mg/kg維持麻醉。手術(shù)結(jié)束立即靜脈注射氟比洛芬酯（北京泰德制藥有限公司）50 mg并連接PCIA泵。PCIA泵用藥如下：Ⅰ組為舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司）200 μg，Ⅱ組為氟比洛芬酯100 mg+舒芬太尼75 μg，Ⅲ組為氟比洛芬酯100 mg+舒芬太尼50 μg，3組均加生理鹽水至100 mL。背景輸注速率2 mL/h，沖擊劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間10 min。

1.2.2 指標(biāo)檢測 （ 1）采用視覺模擬評分法（VAS）評價(jià)疼痛程度。0分為無痛，10分為劇痛；<3分為優(yōu)良，鎮(zhèn)痛有效，3~5分為基本滿意，>5分為鎮(zhèn)痛效果差。記錄術(shù)后4、24及48 h的VAS值。（2）分別于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、術(shù)后1 h（T1）、24 h（T2）、72 h（T3）以EDTA抗凝真空采血試管抽取靜脈血5 mL，2 000 r/min離心20 min后，取血漿置于-30℃冷凍保存待測。采用流式細(xì)胞術(shù)測定外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD8+的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量方差分析，多組均數(shù)的兩兩比較采用q檢驗(yàn)，每組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間及術(shù)中芬太尼用量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表 1。

表1 3組患者一般資料比較 （n=15）

2.2 3組患者術(shù)后VAS鎮(zhèn)痛評分 術(shù)后4、24、48 h鎮(zhèn)痛VAS評分分值Ⅰ組和Ⅱ組均明顯低于Ⅲ組（均P<0.01）；Ⅰ組Ⅱ組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表 2。

表2 3組患者術(shù)后VAS鎮(zhèn)痛評分 （n=15，分±s）

表2 3組患者術(shù)后VAS鎮(zhèn)痛評分 （n=15，分±s）

**P<0.01；F處理=15.21，F(xiàn)時(shí)間=13.03，F(xiàn)交互=12.56，均P<0.05

組別Ⅰ組（1）Ⅱ組（2）Ⅲ組（3）F q（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）術(shù)后4 h 1.7±0.5 1.9±0.6 3.7±0.8 39.47**1.16 11.85**11.34**術(shù)后24 h 1.3±0.5 1.5±0.5 3.5±0.7 52.73**1.56 13.82**12.25**術(shù)后48 h 0.9±0.4 1.0±0.4 3.1±0.7 65.80**0.40 14.33**13.93**

2.3 免疫功能檢測 對于淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+水平，在T2和T3時(shí)間點(diǎn)時(shí)，3組差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組在T1和T2時(shí)間點(diǎn)、Ⅰ組在T3時(shí)間點(diǎn)均低于T0時(shí)間，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。3組淋巴細(xì)胞CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對于CD4+/CD8+水平，在T2時(shí)間點(diǎn)時(shí)，3組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組在T1時(shí)間點(diǎn)、Ⅰ組在T2時(shí)間點(diǎn)均低于T0時(shí)間，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3~7。

表3 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD3+比較（n=15，%，±s）

表3 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD3+比較（n=15，%，±s）

t1為 T1與 T0比較，t2為 T2與 T0比較，t3為 T3與T0比較，*P<0.05，**P<0.01，表4~7同；F處理=4.06，F(xiàn)時(shí)間=19.03，F(xiàn)交互=5.79，均P<0.05

組別Ⅰ組（1）Ⅱ組（2）Ⅲ組（3）F T0 56.23±9.30 53.20±8.66 55.46±11.13 0.40 T1 41.74±8.45 41.73±10.19 43.60±8.29 0.21 T2 42.07±8.47 48.07±8.71 48.87±7.13 3.13*T3 46.47±9.50 54.13±8.57 55.67±10.41 4.02*t1 4.48**4.23**4.12**t2 4.32**3.02*2.81*t3 2.85*0.71 0.61組別Ⅰ組（1）Ⅱ組（2）Ⅲ組（3）

3 討論

阿片類藥物是目前臨床上常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛效果確切，可緩解疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，但又存在與劑量相關(guān)的免疫抑制作用[2]。因此，術(shù)后采用平衡鎮(zhèn)痛，即阿片類藥物聯(lián)合其他類型的鎮(zhèn)痛藥已經(jīng)成為麻醉醫(yī)生的共識(shí)，非甾體抗炎藥如氟比洛芬酯是最常用的配伍之一。氟比洛芬酯是以脂質(zhì)微球?yàn)檩d體的新型非甾體抗炎藥，靜脈注射后可選擇性地聚集在手術(shù)切口、腫瘤等部位，具有靶向鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)[4]。舒芬太尼是目前芬太尼家族中鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的人工合成阿片類藥，其對μ受體具有高度的選擇性，臨床鎮(zhèn)痛效能約為芬太尼的5~10倍[5]。本研究表明Ⅲ組的鎮(zhèn)痛評分明顯高于Ⅰ組和Ⅱ組，說明術(shù)后在采用氟比洛芬酯聯(lián)合鎮(zhèn)痛時(shí)，舒芬太尼質(zhì)量濃度達(dá)到0.75 mg/L時(shí)可取得良好的鎮(zhèn)痛效果。在術(shù)后鎮(zhèn)痛中，阿片類藥物仍是主要的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物，并不能被其他類鎮(zhèn)痛藥物完全取代。

T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，在直接殺傷靶細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。其亞群CD3+、CD4+、CD8+是T淋巴細(xì)胞的表面抗原標(biāo)志，不同亞群的數(shù)量和功能異常會(huì)致機(jī)體免疫功能紊亂。本研究結(jié)果提示3組患者術(shù)后1 h和24 hCD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值均較麻醉前降低，并以術(shù)后1 h最為顯著，3組除CD8+外，其他細(xì)胞數(shù)量均有所下降，Ⅱ組和Ⅲ組術(shù)后72 h可基本恢復(fù)術(shù)前水平，而Ⅰ組術(shù)后72 h仍偏低。在淋巴細(xì)胞的分化中產(chǎn)生的總T細(xì)胞的數(shù)量是有限的，加之在病變中主要為輔助T細(xì)胞或抑制T細(xì)胞的升高或降低，因而CD4+/CD8+比值會(huì)發(fā)生變化，其正常參考值為1.4~2.5，小于1.4一般被稱為“免疫抑制”狀態(tài)。手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，對機(jī)體產(chǎn)生了一定程度的免疫抑制作用。且術(shù)后使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛，雖然可減輕手術(shù)創(chuàng)傷激活的過度應(yīng)激反應(yīng)，緩解疼痛，但藥物本身又可能產(chǎn)生與劑量相關(guān)的免疫抑制作用，因此應(yīng)激與鎮(zhèn)痛對于免疫的作用是雙重的。Akural等[6]發(fā)現(xiàn)舒芬太尼抑制免疫作用是通過阻斷μ受體介導(dǎo)的，影響手術(shù)后適應(yīng)性免疫而不是固有性免疫，即對健康人并沒有免疫抑制作用，引起上述現(xiàn)象的具體機(jī)制尚不清楚。

本研究表明，氟比洛芬酯1 g/L聯(lián)合舒芬太尼0.5 mg/L鎮(zhèn)痛不完善；氟比洛芬酯1 g/L聯(lián)合舒芬太尼0.75 mg/L和單獨(dú)使用舒芬太尼2 mg/L均可取得良好的鎮(zhèn)痛效果，但單獨(dú)使用舒芬太尼2 mg/L對T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+有一定影響。因此，氟比洛芬酯1 g/L聯(lián)合舒芬太尼0.75 mg/L用于膽囊切除手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果確切，同時(shí)可顯著減少阿片類藥物用量，有益于患者康復(fù)。

表4 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD4+比較（n=15，%±s）

表4 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD4+比較（n=15，%±s）

F處理=9.32，F(xiàn)時(shí)間=22.13，F(xiàn)交互=6.71，均P<0.05；*P<0.05，**P<0.01

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表5 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD8+比較（n=15，%±s）

表5 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD8+比較（n=15，%±s）

F處理=1.37，F(xiàn)時(shí)間=1.03，F(xiàn)交互=1.51，均P>0.05

T0 27.02±7.11 26.13±5.23 27.76±6.53 0.22 T1 27.39±8.61 26.45±7.42 28.99±6.22 0.34 T2 28.08±7.97 24.88±7.93 26.01±6.39 1.89 T3 28.35±7.00 26.90±9.17 27.72±7.44 1.06組別Ⅰ組Ⅱ組Ⅲ組F

表6 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+比較（n=15，%，±s）

表6 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+比較（n=15，%，±s）

F處理=22.06，F(xiàn)時(shí)間=61.03，均P<0.05；F交互=1.47，P>0.05；*P<0.05

T0 1.16±0.38 1.28±0.28 1.31±0.33 0.77 T1 0.82±0.44 0.96±0.45 1.01±0.46 1.62 T2 0.82±0.39 1.21±0.30 1.19±0.32 4.30*組別Ⅰ組（1）Ⅱ組（2）Ⅲ組（3）F T3 1.11±0.42 1.32±0.43 1.29±0.33 2.28 t1 2.01*1.87*1.91*t2 2.03*0.33 0.23 t3 0.51 1.31 1.52組別Ⅰ組（1）Ⅱ組（2）Ⅲ組（3）

表7 3組患者相應(yīng)指標(biāo)T2、T3時(shí)點(diǎn)組間比較q值

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