兩種參考值用于診斷妊娠期婦女甲狀腺功能的比較研究*

楊鶴超 錢 明 丁文娟 Mehari Gebre-Medhin 閻玉芹 陳祖培

婦女妊娠期甲狀腺功能狀況對其子女的智力和精神運(yùn)動正常發(fā)育起著重要的作用，及時診治孕婦甲狀腺疾病能防止危害的發(fā)生[1]。然而，健康妊娠婦女在不同妊娠階段甲狀腺激素水平呈現(xiàn)特殊的生理性變化，故采用普通非妊娠甲狀腺激素參考值范圍（成人標(biāo)準(zhǔn)）判斷孕婦并不合適，研制適合妊娠婦女的標(biāo)準(zhǔn)非常必要。目前，針對特定公司生產(chǎn)的檢測試劑盒，閻玉芹等[2]已經(jīng)研制出正常孕婦各妊娠期的甲狀腺激素參照標(biāo)準(zhǔn)（閻氏標(biāo)準(zhǔn)）。故本研究采用此標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用相同的檢測試劑盒，以新疆阿克蘇地區(qū)妊娠早、中、晚期的孕婦為研究對象，驗(yàn)證閻氏標(biāo)準(zhǔn)。

表1 各妊娠期TSH、FT4含量比較

1 對象與方法

1.1 研究對象 調(diào)查新疆維吾爾自治區(qū)阿克蘇地區(qū)拜城、烏什2個縣的察爾齊、大橋、米吉克、托克遜、溫巴什、牙滿蘇、阿克托海、火箭和依麻木共9個鄉(xiāng)。對該地區(qū)孕婦進(jìn)行入戶調(diào)查，調(diào)查時間從2008年11月—2010年5月。納入標(biāo)準(zhǔn)：維吾爾族、農(nóng)民、年齡18~35歲、本地居住1年以上、自述沒有嚴(yán)重的臨床疾病、簽署知情同意書。最終共獲得有效樣本893例，占當(dāng)?shù)赝谠袐D總數(shù)的73.4%，其中235例孕婦能夠連續(xù)追蹤2個相鄰的妊娠時段（早~中期或中~晚期，約3個月），并接受甲狀腺激素檢測。所有樣本中，妊娠早（0~13周）、中（14~27周）、晚期（28~40周）分別為181例、373例和339例。在比較2種參考標(biāo)準(zhǔn)時，以符合率和Kappa值為評價指標(biāo)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo) 采集研究對象靜脈血標(biāo)本，分離血清，靜置-70℃保存待測。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）采用德國Bayer自動化學(xué)發(fā)光免疫測定儀（ACS:180）及其診斷試劑盒，由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院特檢中心完成檢測工作。

1.3 TSH、FT4正常值參考范圍 由 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院特檢中心提供成人參考值范圍，其中血清TSH為0.3~5.0 mIU/L，F(xiàn)T4為11.5~23.5 pmol/L。閻氏標(biāo)準(zhǔn)按早中晚孕期分別制定，妊娠早期TSH 0.05~4.5 mIU/L，F(xiàn)T411.8~21.0 pmol/L；妊娠中期分別為0.03~4.5 mIU/L，10.6~17.6 pmol/L；妊娠晚期分別為0.5~4.5 mIU/L，9.2~16.7 pmol/L。亞臨床甲狀腺功能減退（亞甲減）的診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH高于正常值范圍的上限，同時，F(xiàn)T4在正常范圍。甲狀腺功能減退（甲減）診斷標(biāo)準(zhǔn)為TSH高于正常上限，且FT4低于正常值下限。單純低游離甲狀腺素血癥（低T4血癥）是指TSH在正常范圍內(nèi)，F(xiàn)T4低于正常值下限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和P25、P75表示。對早中晚期血清TSH、FT4水平進(jìn)行單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。2種標(biāo)準(zhǔn)診斷的患病率比較應(yīng)用McNemar方法進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各妊娠期孕婦TSH、FT4比較 妊娠早期TSH低于妊娠中期和晚期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而妊娠中、晚期TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FT4在妊娠早期水平高于妊娠中、晚期水平（P<0.01），在妊娠中、晚期水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 2種標(biāo)準(zhǔn)對孕婦亞甲減的患病率及對標(biāo)準(zhǔn)的評價 閻氏標(biāo)準(zhǔn)和成人標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減的患病率分別為10.5%（94/893）和7.5%（67/893），妊娠早、中、晚3期總患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.977，P=0.026）。妊娠早、中、晚期成人標(biāo)準(zhǔn)診斷該病的患病率（3.9%、7.2%和9.7%）低于閻氏標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果（6.6%、9.4%和13.9%），見表2。

2.3 2種標(biāo)準(zhǔn)對低FT4血癥的患病率及對標(biāo)準(zhǔn)的評價 閻氏標(biāo)準(zhǔn)和成人標(biāo)準(zhǔn)診斷單純低FT4血癥的患病率分別為2.6%（23/893）和11.0%（98/893），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=49.866，P<0.001）。妊娠早、中、晚期成人標(biāo)準(zhǔn)診斷的患病率分別為5.0%、12.3%和12.7%；閻氏標(biāo)準(zhǔn)診斷的患病率分別為6.6%、3.0%和0。符合率和Kappa值隨孕齡的增加而逐漸降低，直至妊娠晚期Kappa值降為0，見表3。

表2 2種標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠各期亞甲減結(jié)果比較

表3 2種標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠各期低FT4血癥結(jié)果比較

2.4 2種標(biāo)準(zhǔn)對妊娠各期甲減的患病率及對標(biāo)準(zhǔn)的評價 閻氏標(biāo)準(zhǔn)和成人標(biāo)準(zhǔn)診斷甲減的患病率分別為0.6%（5/893）和1.1%（10/893），2種標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠婦女甲減的患病率總體上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.681，P=0.195），見表4。

表4 2種標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠各期甲減結(jié)果比較

2.5 2種標(biāo)準(zhǔn)前后2次診斷的一致性比較 采用閻氏標(biāo)準(zhǔn)在相鄰2個妊娠期對同一孕婦進(jìn)行診斷，結(jié)果表明閻氏標(biāo)準(zhǔn)前后2次診斷的一致性達(dá)到中度一致，其診斷結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性。而按成人標(biāo)準(zhǔn)前后2次診斷結(jié)果的一致性較低，見表5。

表5 2種標(biāo)準(zhǔn)前后2次診斷的一致性比較

3 討論

妊娠期間母體甲狀腺激素對維持胎兒正常腦發(fā)育，特別是對主管語言、聽覺和智力的大腦皮質(zhì)的發(fā)育尤其重要。胎兒早期甲狀腺尚無功能，24孕周之后才開始分泌甲狀腺激素，后水平逐步升高。此前，完全依賴于母體供給。之后，母親甲狀腺激素仍在影響胎兒的發(fā)育。妊娠婦女出現(xiàn)甲減會影響其子女智力和精神運(yùn)動的正常發(fā)展[3]。近年來，妊娠期亞甲減和低T4血癥對胎兒腦發(fā)育影響受到廣泛的關(guān)注[4]。對妊娠期甲狀腺功能異常的母親進(jìn)行早期（孕期前4個月）治療可以減少甚至避免其對子女腦發(fā)育的損傷[5]。由于妊娠婦女甲狀腺激素具有獨(dú)特的生理變化，成人標(biāo)準(zhǔn)已不適合妊娠婦女，制定不同妊娠時段的參考值有助于減少對妊娠婦女甲狀腺功能異常的漏診和誤診，從而為臨床治療提供可靠依據(jù)。

妊娠早期婦女體內(nèi)人絨毛膜促性腺激素(hCG)明顯升高，其與TSH有相同的α亞單位，以及相似的β亞單位和受體亞單位，產(chǎn)生類TSH作用，從而使孕婦的TSH分泌受到抑制。TSH水平在妊娠早期最低，中期以后逐漸回升。本研究顯示妊娠3個時期TSH水平的變化與理論研究結(jié)果一致。采用閻氏標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞甲減患病率高出成人標(biāo)準(zhǔn)3.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），亦即采用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷亞甲減可能造成一定程度的漏診，國內(nèi)和國外研究也分別報道過采用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠婦女會出現(xiàn)2.7%和3.6%的漏診率[6]。本研究表明，相對應(yīng)妊娠中期的診斷結(jié)果，在妊娠早期和晚期時采用成人標(biāo)準(zhǔn)更易出現(xiàn)對亞甲減的漏診，提示妊娠早、晚2期在使用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠婦女的甲狀腺功能正常時，應(yīng)慎重對待。孕婦體內(nèi)FT4變化受到雌激素和體液增加等因素的影響。孕婦雌激素水平增高，肝臟合成甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加，使得血漿中血清總甲狀腺素（TT4）和總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）濃度升高；而FT4和FT3濃度降低，這一趨勢隨孕齡增加在中晚期表現(xiàn)得更為明顯。本研究顯示FT4濃度在妊娠中期明顯下降，與既往研究結(jié)果基本一致[7]。國內(nèi)有學(xué)者報道在妊娠晚期采用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷低FT4患病率達(dá)51.5%，認(rèn)為用成人標(biāo)準(zhǔn)可能造成低FT4血癥的誤診[8]。本研究采用閻氏標(biāo)準(zhǔn)診斷低FT4血癥的患病率低于成人標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，特別是妊娠中晚期患病率有明顯不同，進(jìn)一步提示若用成人標(biāo)準(zhǔn)可能出現(xiàn)對低FT4血癥的誤診。筆者認(rèn)為，采用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷容易造成誤診可能與妊娠晚期FT4濃度處于妊娠期低谷有關(guān)，因此，妊娠中晚期不宜使用成人標(biāo)準(zhǔn)診斷低FT4血癥。此外，2種標(biāo)準(zhǔn)診斷妊娠婦女甲減的患病率總體上沒有差異，而晚期的診斷差異可能與FT4在晚期下降過快有關(guān)。

閻氏標(biāo)準(zhǔn)在相鄰的2個孕期診斷甲狀腺異常結(jié)果的一致性達(dá)到0.423，明顯優(yōu)于成人標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果，表明閻氏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期診斷更符合健康妊娠婦女甲狀腺激素的變化。

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