降低MCI轉(zhuǎn)化率的某些研究進(jìn)展

馬永興 陸佩芳 李 瑾 朱 華

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所衰老抗衰老、認(rèn)知功能研究室，上海 200040)

Burton〔1〕最近指出，因AD的患病率在≥65歲者可高達(dá)1/10，在≥85歲者可高達(dá)半數(shù)，尚不包括VD等癡呆在內(nèi)，其嚴(yán)重性不言而喻;并且指出，防治AD應(yīng)從出現(xiàn)癥狀前開始，預(yù)期可能取得較佳防治效果。筆者認(rèn)為干預(yù)老年認(rèn)知障礙的認(rèn)知狀態(tài)節(jié)點(diǎn)必須前移、再前移，既應(yīng)包括輕度認(rèn)知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)，更應(yīng)包括增齡相關(guān)記憶障礙(Age Associated Memory Impairment，AAMI)及老年認(rèn)知正常對(duì)象，防治老年認(rèn)知障礙必須面對(duì)整個(gè)老年人群，防治各種認(rèn)知障礙，推遲其發(fā)展轉(zhuǎn)化，減輕其病情;盡可能不使認(rèn)知正常者轉(zhuǎn)化為AAMI，AAMI轉(zhuǎn)化為 MCI，MCI轉(zhuǎn)化為癡呆〔2，3〕。

1 MCI的患病率及有關(guān)問題

多數(shù)報(bào)道MCI患病率介于20% ～30%，不同地區(qū)、不同年齡組及不同診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致患病率可顯著不同，其范圍一般介于5% ～38%。

1.1 國內(nèi)患病率情況 上海精神衛(wèi)生中心調(diào)查5 055名上海市區(qū)55歲以上的中老年人，有14.4%有輕度智力障礙;后又報(bào)道1 516例老年人中(≥65歲)MCI患病率為9.7%。筆者〔2〕共調(diào)研2 666名老年人群對(duì)象(65～98歲)，患病率為29.33%(782/2 666)，與Stramek報(bào)道38%及Meyer25.31%相近。

1.2 國外調(diào)查結(jié)果 MCI的患病率因各家報(bào)道診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而有顯著差異。一般介于10%～30%之間?；疾÷瘦^高者如Rait報(bào)道15 051例對(duì)象(年齡75～79歲)，其認(rèn)知障礙患病率(MMSE的切點(diǎn)為23/24分)18.3%。Stramek報(bào)道老年人群MCI患病率為38%。Meyer調(diào)查認(rèn)知正常老年志愿者291例，隨訪(3.74±2.94)年，25.1%(73例)發(fā)展為MCI。Stump前瞻性群體調(diào)查3 957例≥60歲者，MCI占10.5%。

2 MCI轉(zhuǎn)化為AD的轉(zhuǎn)化率問題

2.1 國外研究報(bào)道 截止2010年共收集國外報(bào)道54篇，最多的觀察例數(shù)為2008年的2 587例，Petersen〔4〕2005年報(bào)道，全組769名MCI患者，觀察3年中平均每年AD轉(zhuǎn)化率為16%;214例轉(zhuǎn)化為癡呆，其中212 AD，1例MD，1例有原發(fā)性、進(jìn)行性失語癥;APOEε4攜帶者是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化因子。DeKosky〔5〕2008年報(bào)道，共觀察美國5大科學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究對(duì)象，隨訪期2000～2008年，平均觀察6.1年，雙盲隨機(jī)觀察≥75歲正常認(rèn)知功能(2 587例)和MCI(482例)社區(qū)自愿者。結(jié)果顯示原認(rèn)知正常組2 587例中，共有324例發(fā)展為癡呆，其中212例為AD，78例為MD，總AD 290例，另有VD 19例;原MCI對(duì)象482例中，患癡呆199例，其中AD 141例，MD 46例，總AD 187例，另有VD 5例，MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化率為40.87%，折合成年轉(zhuǎn)化率為6.81%。Tuokko報(bào)道801例高齡老人，平均年齡(76.1±6.1)歲，觀察5年后，隨訪327例患癡呆，占47%。Ganguli報(bào)道1 248例〔平均年齡(74.6±5.3)歲〕無癡呆對(duì)象，觀察5年出現(xiàn)遺忘性MCI者4.0%。初查時(shí)40例MCI，觀察10年后11例(27%)發(fā)展為癡呆(相對(duì)危險(xiǎn)度為3.9);在每2年1次復(fù)查中，11.1% ～16.7%進(jìn)展至AD，0～5.0%進(jìn)展為其他癡呆。在同一間隔期中，11.1% ～21.2%MCI維持不變，33.3% ～56.6%已無MCI，半數(shù)轉(zhuǎn)化至正常。結(jié)論認(rèn)為，在該社區(qū)對(duì)象中，3% ～4%非癡呆對(duì)象符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn);在隨訪10年中，盡管MCI進(jìn)展至癡呆的危險(xiǎn)度增加，仍持續(xù)有部分對(duì)象病情維持穩(wěn)定或轉(zhuǎn)為正常。認(rèn)為遺忘性MCI是癡呆高危因子，但并非穩(wěn)定、且系異質(zhì)性的對(duì)象。

Fishcer報(bào)道581例75歲無癡呆老年人，從75歲開始隨訪30個(gè)月后，仍有476例無癡呆?；€時(shí)141例診斷為MCI者進(jìn)行亞型區(qū)分，隨訪時(shí)41例診斷為AD;aMCI轉(zhuǎn)化為AD的轉(zhuǎn)化率為48.7%，診斷為無遺忘癥的MCI(naMCI)轉(zhuǎn)化為AD的轉(zhuǎn)化率為26.8%;另49例系基線時(shí)認(rèn)知健康者AD轉(zhuǎn)化率為12.6%。認(rèn)為75歲MCI對(duì)象30個(gè)月后有高機(jī)率發(fā)展為AD。將MCI分型后有利于多種癡呆的早期診斷及鑒別診斷。不僅aMCI常轉(zhuǎn)化為AD，naMCI也會(huì)轉(zhuǎn)化為AD。MCI轉(zhuǎn)化VD及路易體癡呆并不僅限于naMCI。Tyas 2007年報(bào)道MCI社區(qū)對(duì)象946例，平均年齡75歲，平均隨訪8年，MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的轉(zhuǎn)化率為7.5%，年轉(zhuǎn)化率為1.0%(按“完成者”統(tǒng)計(jì)法)、0.94%(按“初始入組者”統(tǒng)計(jì))。Feldman〔6〕2007年報(bào)道1 018例≥80 MCI對(duì)象，觀察4年，隨機(jī)雙盲分為重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)治療組508例及對(duì)照組510例，治療組及對(duì)照組分別有17.3%及21.4%轉(zhuǎn)化為癡呆(風(fēng)險(xiǎn)比0.85)，二組癡呆轉(zhuǎn)化率無明顯區(qū)別。Mitchell〔7〕薈萃分析截至2008年3月，隨訪期≥5年者共15篇報(bào)告，2 404例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，MCI向癡呆的累計(jì)轉(zhuǎn)化率為31.4%(15篇資料)，向AD累計(jì)轉(zhuǎn)化率為32.8%(11項(xiàng)研究)。

2.2 國內(nèi)報(bào)道 于寶成〔8〕2008年報(bào)道2674名≥60歲對(duì)象，發(fā)現(xiàn)MCI 216例患者(平均年齡74.2歲)及2 302名認(rèn)知正常者(平均年齡73.9歲)，隨訪5年后 MCI患者的死亡率為7.9%，認(rèn)知正常者為3.4%(P=0.001);隨訪第3年 MCI有16.8%轉(zhuǎn)化為AD，第5年為33.7%;MCI向AD的平均年轉(zhuǎn)化率為6.7%。黃覺斌〔9〕等報(bào)道121例MCI〔MMSE≤26分，平均隨訪35.8個(gè)月(15～54個(gè)月)，平均年齡(72.5±9.5)歲〕和281名認(rèn)知正常受試者〔MMSE≥27分，隨訪38.3個(gè)月(12～54個(gè)月)，平均年齡(67.8±8.6)歲〕平均隨訪約3年。MCI中有51例轉(zhuǎn)化為癡呆，其中AD 29例、VD 15例，其他癡呆7例，而對(duì)照組中有14例轉(zhuǎn)化為癡呆，其中AD 10例、VD 3例，其他癡呆1例。MCI向癡呆和AD的平均年轉(zhuǎn)化率分別為14.1·100-1·年-1和8.0·100-1·年-1。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)度遠(yuǎn)大于認(rèn)知正常者。

3 關(guān)于MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化率是否被高估

有國外報(bào)道MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的轉(zhuǎn)化率可高達(dá)每年10% ～15%，較普通人群中癡呆患病率可高出5～10倍，但上述報(bào)道隨訪時(shí)間一般≤2年。Mitchell〔7〕等薈萃分析表明，MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化率可能被高估。隨訪期為5～10年的觀察期中，MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化率僅為每年3.3%。Mitchell等篩選截至2008年3月，其隨訪期≥5年者共15篇報(bào)告，2 404例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，平均年齡62～82歲，平均隨訪時(shí)間6.02年(5.0～10.0年)。結(jié)果顯示，MCI向癡呆的累計(jì)轉(zhuǎn)化率為31.4%(15篇資料)，向AD累計(jì)轉(zhuǎn)化率為32.8%(11項(xiàng)研究)，僅有1篇報(bào)道轉(zhuǎn)化為癡呆的轉(zhuǎn)化率＞50%，沒有報(bào)道轉(zhuǎn)為AD的轉(zhuǎn)化率＞50%。隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，年轉(zhuǎn)化率越低。在10年隨訪期中，MCI向癡呆的年轉(zhuǎn)化率為3.3%，向AD的轉(zhuǎn)化率為5.1%。研究顯示，遠(yuǎn)非所有的MCI均將演化為癡呆，多數(shù)預(yù)后較佳，見表1。在診所就診的對(duì)象與社區(qū)群體相比，其主訴認(rèn)知障礙及其他促使MCI惡化進(jìn)展的危險(xiǎn)因子可能較多、較重，這可能是前者轉(zhuǎn)化率高于后者的部分原因。對(duì)此顯然值得進(jìn)一步作大系列、長(zhǎng)期(10年以上)隨訪研究，以判明遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)化率及影響轉(zhuǎn)化率的因素。

4 關(guān)于某些藥物影響MCI轉(zhuǎn)化率的報(bào)告

Petersen領(lǐng)導(dǎo)的多中心記憶損害研究進(jìn)行了鹽酸多奈哌齊降低MCI轉(zhuǎn)化率的研究〔4〕。這是由國立衛(wèi)生研究院(NIH)國家衰老研究所(NIA)進(jìn)行的一項(xiàng)為期3年的研究，美國和加拿大69個(gè)醫(yī)療中心實(shí)施，共入組769名MCI受試者(有記憶障礙的主訴，有客觀記憶障礙的證據(jù)，一般認(rèn)知功能及日常生活能力仍保存，未癡呆)，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照試驗(yàn)，將受試者隨機(jī)分成3組，分別接受大劑量維生素E(每日2 000 IU)、膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊(每日10 mg)及安慰劑，鹽酸多奈哌齊組253例，平均年齡(73.1±7.1)歲，女性112例(44%)，APOEε4攜帶者147例(58%);維生素E組257例，平均年齡(72.8±7.3)歲，女性 119例(46%)，APOEε4攜帶者 141例(55%);空白對(duì)照組259例，平均年齡(72.9 ±7.6)歲，其中女性121例(47%)，APOEε4攜帶者136例(53%)。全組769例，平均年齡72.9 ±7.3歲，女性352例(46%)，APOEε4攜帶者424例(55%)。隨訪3年后，觀察MCI轉(zhuǎn)化為AD(按NINCDS/ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷為可能或極可能AD)的轉(zhuǎn)化率及認(rèn)知功能指標(biāo)如MMSE、ADAS-cog等。結(jié)果顯示全組3年中每年轉(zhuǎn)化率為16% ，共有214例轉(zhuǎn)化為癡呆，其中212 AD，1例MD，1例有原發(fā)性、進(jìn)行性失語癥。結(jié)果顯示維生素E(風(fēng)險(xiǎn)比1.02;0.74～1.41，P=0.91)及鹽酸多奈哌齊(風(fēng)險(xiǎn)比0.80;0.57～1.13，P=0.42)組轉(zhuǎn)化率與對(duì)照組均無明顯差異。維生素E組未見益效，鹽酸多奈哌齊組在治后第1個(gè)12個(gè)月中，MCI轉(zhuǎn)化率略有減緩，但3年后與對(duì)照組比較未見顯著下降。APOEε4攜帶者是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化因子。

Jack〔10〕2008年報(bào)道從Petersen研究中應(yīng)用鹽酸多奈哌齊等藥物769例MCI患者中選取131例MCI對(duì)象，用MRI檢測(cè)海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、全腦萎縮及腦室，觀察3年，年度變化百分比結(jié)果顯示，鹽酸多奈哌齊治療組(37例，其中APOEε4攜帶者24例)海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、全腦萎縮及腦室年改變百分比小于對(duì)照組(54例，APOEε4攜帶者36例)，腦室容積改變百分比亦小于對(duì)照組。轉(zhuǎn)化為AD對(duì)象年度變化百分比大于未轉(zhuǎn)化AD的對(duì)象(見表2)，提示上述腦區(qū)的改變與MCI轉(zhuǎn)化為AD有關(guān)。APOEε4攜帶者年轉(zhuǎn)化百分比高于無APOEε4攜帶者。MRI顯示海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、腦室及全腦年改變百分比與認(rèn)知功能年改變百分比顯著相關(guān)(見表3)，另外顯示MRI年變化百分比與認(rèn)知功能年變化百分比與認(rèn)知功能改變(MMSE、CDR、ADAS-cog11、ADAS-cog13)呈顯著相關(guān)。

表1 MCI轉(zhuǎn)化為癡呆年度轉(zhuǎn)化率(%)

Doody〔11〕2009 年報(bào)道，用鹽酸多奈哌齊(10 mg/d)隨機(jī)雙盲法治療MCI(45～90歲)，療程為48 w，診斷標(biāo)準(zhǔn)MMSE為20～28分，2003～2007年間共篩選2 037例，其中821例按隨機(jī)法分為鹽酸多奈哌齊組409例及對(duì)照組412例，其中耐受良好的安全對(duì)象分別為391例及387例，總計(jì)分別有226例及273例完成觀察，因不良事件而中?；蛲顺稣吒鳛?2例及32例，另有各42例及33例因不同意而退出，治療組及對(duì)照組導(dǎo)致中?；蛲顺龅淖畛Ｒ姴涣际录懈篂a(分別為20例及2例)、肌肉痙攣(9例及1例)、失眠(8例及3例)。在治療組中APOEε4陽性或陰性對(duì)象例數(shù)無明顯差異。結(jié)果顯示ADAS-Cog(-0.90±0.37)及CDR-SB(CDR-Sum of Boxes)治療組有顯著意義的進(jìn)步，但整體功能檢測(cè)無明顯改變。本文例數(shù)較多，但未進(jìn)一步提供有關(guān)轉(zhuǎn)化率的問題。

從銀杏樹葉提取的浸膏(Egb 761)是一個(gè)混合物，含有可起協(xié)同作用的多種成分，如黃酮類(Flavones)、萜類(Terpenoids)、有機(jī)酸等，其中Egb黃酮占24%，萜類銀杏內(nèi)酯占6%。2008年DeKosky〔5〕報(bào)道美國5大科學(xué)醫(yī)學(xué)中心2000～2008年(平均觀察6.1年)雙盲隨機(jī)觀察≥75歲正常認(rèn)知功能(2 587例)和MCI(482例)社區(qū)自愿者，每半年復(fù)查1次，共計(jì)523例診斷為癡呆，277例(17.9%)為銀杏治療組(AD 192例，MD 65例，總AD 257例，VD 7例)，246例(16.1%)為對(duì)照組(AD 161例，MD 59例，總AD 220例，VD 17例)，治療組及對(duì)照組發(fā)生癡呆者為每年3.3/100人及2.9/100人，HR1.12;95%CI，0.94～1.33;P=0.21。結(jié)論認(rèn)為正常認(rèn)知功能或MCI患者(≥75歲)服用銀杏制劑120 mg2次/d對(duì)減少總癡呆或AD的發(fā)病率無明顯效果(見表4)。

表2 MRI按轉(zhuǎn)化率情況之年改變百分比

表3 MAI顯示海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、腦室、全腦年改變百分比與認(rèn)知功能相關(guān)性

表4 銀杏組與對(duì)照組干預(yù)結(jié)果分析(年轉(zhuǎn)化率)

Feldman〔6〕2007 年報(bào)道1 018例≥80 MCI對(duì)象，觀察4 年，隨機(jī)雙盲分為重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)治療組508例及對(duì)照組510例，治療組及對(duì)照組分別有17.3%及21.4%轉(zhuǎn)化為癡呆(風(fēng)險(xiǎn)比0.85)，兩組癡呆轉(zhuǎn)化率無明顯區(qū)別，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件分別有141例及155例，各為27.9%及30.5%，治療組不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭昏等，較對(duì)照組高2～3倍。

鑒于Feldman、Winblad及Thal分別報(bào)導(dǎo)用重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)〔6〕、加蘭他敏〔12〕及抗炎藥羅非西平(Rofecoxib)〔13〕治療MCI的報(bào)告，均未顯示有延緩MCI發(fā)展至AD的作用，Aisen〔14〕在Neurology述評(píng)中提及用上述藥物治療MCI可能弊大于利，并提出“用于MCI治療的根據(jù)是否足夠?”的問題，認(rèn)為如能進(jìn)一步分辨出不治療即將轉(zhuǎn)化為AD的MCI，而針對(duì)性地給予有效的抗Aβ治療，則治療MCI將是必要的，且可能改變生命。

LU〔15〕及Petersen報(bào)道，多奈哌齊可在應(yīng)用1.7～2.7年時(shí)間段內(nèi)減少M(fèi)CI轉(zhuǎn)化為AD的轉(zhuǎn)換率，推遲認(rèn)知功能的衰退。在756例aMCI對(duì)象中雙盲對(duì)照組(對(duì)照組用維生素E)3年觀察結(jié)果顯示，對(duì)MCI并存抑郁癥狀對(duì)象(208例)及548例MCI無并發(fā)抑郁癥對(duì)象的對(duì)比研究顯示，可減少前者轉(zhuǎn)化為AD的轉(zhuǎn)化率;在治后1.7年隨訪時(shí)，用多奈哌齊者M(jìn)CI伴抑郁癥狀轉(zhuǎn)化為AD者為8/74(11%)，對(duì)照組為34/134(25%)，兩組比較P=0.023;在治后2.2年時(shí)，用多奈哌齊者M(jìn)CI伴抑郁癥狀轉(zhuǎn)化為AD者為14%，對(duì)照組為29%，P=0.025;在治后2.7年，用多奈哌齊者M(jìn)CI伴抑郁癥狀轉(zhuǎn)化為AD者為18%，對(duì)照組為32%，P=0.070，仍有邊緣性效果。而且認(rèn)為aMCI并存抑郁癥狀者轉(zhuǎn)化AD較未并存抑郁癥者較大，多奈哌齊應(yīng)用1.7～2.7年治療后時(shí)間段內(nèi)可推遲認(rèn)知功能的衰退。多奈哌齊似乎可以弱化aMCI轉(zhuǎn)化AD的風(fēng)險(xiǎn)。

以上顯示用膽堿酯酶抑制劑及銀杏等藥物作下游干預(yù)未能取得良好效果。

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