格列美脲治療2型糖尿病的系統(tǒng)評價

韓 峰，厲 平，徐晚?xiàng)?，許 多，李 玲，肇麗梅

格列美脲(Glimepiride，GM)是第三代磺酰脲類降血糖藥。其主要作用機(jī)制是與β細(xì)胞胰島素受體結(jié)合，選擇性地與敏感ATP-K+通道作用，刺激胰島素分泌，增加組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用［1-4］。本文采用循證醫(yī)學(xué)的基本原理和方法，對格列美脲治療2型糖尿病進(jìn)行綜合比較評估，旨在為臨床應(yīng)用該藥治療2型糖尿病提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究材料 用“2型糖尿病”、“格列美脲”檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994-2010年)，顯示方法為篇名顯示。同時，采用文獻(xiàn)追溯使資料盡可能詳盡。最后，根據(jù)摘要查出與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)并獲取全文。

1.2 文獻(xiàn)納入及刪除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:口服格列美脲的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)(quasi-RCT)，不論其是否采用盲法，語種不限。(2)病例類型:所有納入的病例符合以下條件:確切的糖尿病病史，病程常在6～10年以上;常伴有高血壓，眼底可發(fā)現(xiàn)微血管瘤;不受糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制;排除原發(fā)性腎臟疾病、嚴(yán)重的心血管及肝臟原發(fā)性疾病等。(3)干預(yù)措施:除控制血糖、脂代謝紊亂和血壓等藥物治療外，論文中明確報道治療者采用口服格列美脲(劑量不限)，對照組采用常用降血糖藥。

1.2.2 文獻(xiàn)刪除標(biāo)準(zhǔn) (1)原始文獻(xiàn)未設(shè)對照組;(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(3)綜述性文獻(xiàn);(4)原始數(shù)據(jù)不充足、實(shí)驗(yàn)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對RCT的4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)方法是否正確，分配隱藏是否充分，是否采用盲法，有無退出、失效及是否采用意向治療分析。所有4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小，質(zhì)量評為A級;若其中1條或多條不充分或未實(shí)施，則該研究存在偏倚的中等程度可能性，質(zhì)量為B級;如果其中任意1條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在偏倚的高度可能性，質(zhì)量為C級。

1.4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用Meta分析中連續(xù)變量及分類變量的統(tǒng)計學(xué)方法，包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、發(fā)表偏倚、95%可信區(qū)間(CI)等。療效采用治療前后量表分的改變做比較。采用Revman 5.0軟件做Meta分析。計數(shù)資料用比數(shù)比(Odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示;連續(xù)數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%可信區(qū)間表示。如果各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式分析;如果各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在CNKI-中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫中，共檢索到172篇文獻(xiàn)，全部為中文。按照納入與刪除標(biāo)準(zhǔn)，有17篇文獻(xiàn)符合要求。刪除無明顯標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)文獻(xiàn)3篇，最終納入14篇［5-18］。納入的患者全部為通過納入標(biāo)準(zhǔn)確診的糖尿病患者，共1604例。其中治療組816例，對照組788例。治療組為單純格列美脲或含格列美脲的聯(lián)合療法，對照組為口服常用降血糖藥或聯(lián)合療法。具體情況及Cochrane質(zhì)量評價見表1。

表1 格列美脲治療DN納入基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 高密度脂蛋白(HDL-C) 有7個試驗(yàn)比較了格列美脲組與對照組在HDL-C方面的療效。其中Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0006)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，與對照組相比，格列美脲可提高2型糖尿病患者的HDL-C水平(WMD=0.10;95%CI=0.04，0.17;P ＜0.01)。見圖1。

圖1 HDL-C森林圖

2.2.2 LDL-C有5個試驗(yàn)比較了格列美脲組與對照組在LDL-C方面的療效。其中Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.61)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，格列美脲可降低2型糖尿病患者的LDL-C水平(與對照組比較，WMD=－0.11;95%CI=－0.27，0.05;P ＞0.05)，見圖 2。

圖2 LDL-C森林圖

2.2.3 TG有6個試驗(yàn)比較了格列美脲組與對照組在TG方面的療效。其中Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.67)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，與對照組相比，格列美脲可降低2型糖尿病患者的TG(WMD= －0.36;95%CI= －0.59，-0.13;P ＜0.01)。見圖3。

圖3 TG森林圖

2.2.4 TC有7個試驗(yàn)比較了格列美脲組與對照組在TC方面的療效。其中Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.76)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，與對照組相比，格列美脲可降低DN的TC(WMD=－0.39;95%CI= －0.59，－0.19;P＜0.01)。見圖4。

圖4 TC森林圖

2.2.5 C肽5個試驗(yàn)比較格列美脲組與對照組在C肽方面的療效。Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，格列美脲可升高2型糖尿病患者的C肽水平(與對照組比較，WMD=0.07;95%CI= －0.03，0.16;P ＞0.05)。見圖5。

圖5 C肽森林圖

2.2.6 FBG有11個試驗(yàn)比較了格列美脲組與 對照組在FBG方面的療效。其中Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.16)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，與對照組相比，格列美脲可升高2型糖尿病患者的FBG水平(WMD= －0.26;95%CI= －0.37，－0.14;P＜0.01)。見圖6。

2.2.7 安全性分析 納入的14篇文獻(xiàn)中未見治療組有低血糖、胃腸道及肝毒性等不良反應(yīng)的報道，無從計算格列美脲治療糖尿病的不良反應(yīng)發(fā)生率。

圖6 FBG森林圖

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚的評價

2.3.1 敏感性分析 分別在研究中逐一剔除單個獨(dú)立研究時，剔除前后的分析結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明上述Meta分析結(jié)果較為可靠。

2.3.2 發(fā)表偏倚 (1)漏斗圖:見圖7。

圖7 FBG漏斗圖

從圖7可以看出，指標(biāo)FBG漏斗圖形呈現(xiàn)不對稱分布，這可能與檢索方法、研究設(shè)計存在差異、許多陰性結(jié)果的文獻(xiàn)研究不易發(fā)表以及納入文獻(xiàn)研究的方法質(zhì)量較低有關(guān)。(2)失效安全數(shù):失效安全數(shù)(Fail-safe number，Nfs)的意義在于，Meta分析有顯著意義的結(jié)論需要多少個陰性結(jié)果才會使之逆轉(zhuǎn)。即失效安全數(shù)越大，結(jié)論的可靠性越好，偏倚影響越小。本文以P=0.05水平計算失效安全數(shù)。Nfs 0.05=(∑Z/1.645)2-K。變量Z為每個獨(dú)立研究得到的Z值，K為研究個數(shù)。對指標(biāo)FBG納入的11個試驗(yàn)算得，Nfs 0.05=(81.42/1.645)2-11=2536.8，遠(yuǎn)大于K值，說明要2537個以上的陰性結(jié)果才會使Meta分析有顯著意義的結(jié)論逆轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 方法學(xué)質(zhì)量 有2個試驗(yàn)提到了雙盲，3篇文獻(xiàn)提到了隨訪，絕大多數(shù)試驗(yàn)描述了隨機(jī)分組方法，但所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏。本資料納入14篇文獻(xiàn)，樣本量偏小，未估算樣本量。說明納入研究的方法學(xué)質(zhì)量有待提高。研究工作的質(zhì)量和文獻(xiàn)發(fā)表偏倚均會使Meta分析的可靠性受到影響。因此，仍存在一些不確定的問題需要設(shè)計良好、方法學(xué)質(zhì)量更高的隨機(jī)對照試驗(yàn)來解決。

3.2 療效分析 對照藥的選擇合理與否，直接影響研究結(jié)論的科學(xué)性。不恰當(dāng)?shù)膶φ账幗档土伺R床試驗(yàn)的真實(shí)性和可靠性，難以對結(jié)果進(jìn)行評價［19］?，F(xiàn)有的口服抗糖尿病藥包括磺酰脲類、雙胍類和葡萄糖苷水解酶抑制劑等，可引起低血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)［20-21］。格列美脲對不同的血糖濃度反應(yīng)較快，使血糖易于穩(wěn)定控制，而且發(fā)生低血糖比例較少。本資料共納入14篇文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，格列美脲治療2型糖尿病有效，能降低2型糖尿病患者的 TG、TC、FBG、LDL-C，同時，升高HDL-C、C肽。綜上所述，格列美脲對2型糖尿病患者有保護(hù)作用，療效值得肯定。但由于樣本量有限，仍需深入的臨床研究。

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