131例特發(fā)性肺纖維化患者中醫(yī)證候聚類(lèi)分析

張紓難 疏欣楊 韓春生 楊道文 賈明月

對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行的歸納研究一直是近些年來(lái)中醫(yī)臨床研究的熱點(diǎn)之一，隨著數(shù)理挖掘分析技術(shù)在中醫(yī)證候?qū)W研究中的應(yīng)用，證候研究除傳統(tǒng)定量分析外又增添了不少新方法。聚類(lèi)分析是指把相關(guān)或相似程度高的指標(biāo)歸為一類(lèi),能夠較為客觀地反映中醫(yī)證型特征。特發(fā)性肺纖維化(IPF)，大致相當(dāng)于中醫(yī)肺痿或肺痹范疇，在間質(zhì)性肺疾病中是治療最為棘手的。為使IPF的辨證分型更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，筆者對(duì)131例IPF患者進(jìn)行了中醫(yī)辨證分型的調(diào)查研究和聚類(lèi)分析, 并對(duì)辨證分型的調(diào)查結(jié)果與聚類(lèi)結(jié)果進(jìn)行比較。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 資料來(lái)源

2009年8月至2010年11月在中日友好醫(yī)院呼吸內(nèi)科和中醫(yī)呼吸科收住院的特發(fā)性肺纖維化患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，病情嚴(yán)重程度屬輕中度患者。性別、年齡不限。

1.3 資料收集

利用2008年度國(guó)家中醫(yī)藥管理局行業(yè)專(zhuān)項(xiàng)研究平臺(tái)，通過(guò)臨床信息采集系統(tǒng), 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)考核合格的臨床研究人員實(shí)時(shí)采集患者的中醫(yī)四診信息及中西醫(yī)診斷, 并輸入Epidata 3.1數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.4 數(shù)據(jù)處理方法

將患者的中醫(yī)四診信息及中西醫(yī)診斷從Epidata 3.1數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入到SPSS 17.0數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 描述性分析

首先對(duì)所有癥狀、舌、脈進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析(frequencies analysis),刪除中醫(yī)四診信息指標(biāo)中出現(xiàn)頻率很小(小于2)的變量。

1.6 聚類(lèi)分析

對(duì)患者的四診信息進(jìn)行分層聚類(lèi)：變量(R型)聚類(lèi)分析,根據(jù)聚類(lèi)中心將其分為2-5類(lèi)。聚類(lèi)參數(shù)(類(lèi)間相似系數(shù))選用最近鄰法(furthest neighbor)作為聚類(lèi)方法，皮爾遜相關(guān)作為測(cè)度變量間相似性的方法,最小類(lèi)數(shù)值選擇為2，最大類(lèi)數(shù)值選擇為5。聚類(lèi)完成后運(yùn)用主成分分析進(jìn)行降維處理,以獲得主要聚類(lèi)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集病例131例, 年齡最小33歲,最大80歲,平均(61.63±11.0)歲；其中男85人,占65.6%,女46人，占34.4%；平均病程(3.1±1.5)年；合并高血壓病26例，冠心病13例，糖尿病11例，其他疾病9例。

2.2 常見(jiàn)癥狀

調(diào)查收集的患者的癥狀共33個(gè)。癥狀頻率最高的是胸悶118例, 占90.1%；其次是咯痰,占84.7%；其后依次是咳嗽、氣短、憋氣、胸悶等。

2.3 常見(jiàn)舌象脈象

患者舌質(zhì)多見(jiàn)紫黯、黯紅、淡黯；從苔質(zhì)上看,苔膩多見(jiàn),其次是薄、厚,苔色多見(jiàn)黃色, 其次白色。脈象頻次>50次的依次是弦滑、弦、滑、弦細(xì)、沉細(xì)、細(xì)、結(jié)代、沉、沉弦。

2.4 中醫(yī)辨證分型情況

患者臨床辨證診斷結(jié)果中,氣虛證最多，128例,占72.85%，其次是血瘀證型119例,占49.93%, 痰濁證103例，占49.41%；其后依次是陰虛>陽(yáng)虛> 氣滯> 寒凝。

2.5 聚類(lèi)分析

指標(biāo)聚類(lèi)結(jié)果顯示聚成2類(lèi)時(shí)第1類(lèi)有動(dòng)喘、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、疲乏無(wú)力、唇甲紫暗、善太息、納呆、腹脹、腰膝酸軟、頭眩等癥狀，第2類(lèi)有咯吐涎沫、發(fā)熱、咽癢、惡風(fēng)、汗出、心慌、煩躁、惡寒、咽燥而渴、脅痛等。

聚成3類(lèi)分別為第1類(lèi)包括動(dòng)喘、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽咯痰、疲倦乏力、唇甲色暗、善太息、納呆、腹脹、腰膝酸軟、頭眩等癥狀；第2類(lèi)包括咯吐涎沫、發(fā)熱、咽癢、惡風(fēng)、煩躁、惡寒、咽燥而渴、脅痛、食少消瘦、面色萎黃、面色晄白、口渴欲飲等，第3類(lèi)有汗出、面色晦暗。

聚成4類(lèi)時(shí)是第1類(lèi)有動(dòng)喘、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、疲倦乏力、唇甲紫暗、善太息、納呆、腹脹、頭眩燈，第2類(lèi)有咯吐涎沫、發(fā)熱、咽癢、惡風(fēng)、惡寒、咽燥而渴、脅痛、食少消瘦、面色萎黃、口渴欲飲、小便赤；第3類(lèi)有汗出、心慌面色晦暗、口粘膩；第4類(lèi)有面色晄白、口淡、胸脅脹滿、小便清。

聚成5類(lèi)時(shí)第1類(lèi)包括有動(dòng)喘、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、疲倦乏力，類(lèi)肺腎氣虛，肺失宣肅證候；第2類(lèi)有咯痰涎沫、發(fā)熱、惡風(fēng)、煩躁(熱)、惡寒、咽燥而渴、脅痛、食少消瘦、面色萎黃、口渴欲飲、小便赤，代表肺氣陰兩虛證；第3類(lèi)有汗出、心慌、面色晦暗，代表心氣虛證；第4類(lèi)有唇甲紫暗、善太息、納呆、腹脹、腰膝酸軟、頭眩，代表氣滯血瘀證；第5類(lèi)有面色晄白，口淡，胸脅脹滿、小便清，代表肺脾氣虛證。

結(jié)合臨床實(shí)際及聚類(lèi)分析結(jié)果，認(rèn)為聚為5類(lèi)比較符合IPF中醫(yī)臨床實(shí)際。以5類(lèi)為證候劃分標(biāo)準(zhǔn)，131例患者經(jīng)主成分降維分析后，最終所占比例如表1。

表1 131例IPF患者證型構(gòu)成情況

3 討論

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病,主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。迄今,對(duì)肺纖維化尚沒(méi)有一種令人滿意的治療方法。西醫(yī)臨床常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑/細(xì)胞毒藥物和抗纖維化制劑。

本課題組認(rèn)為，IPF屬中醫(yī)“肺痿”病范疇，對(duì)慢性進(jìn)展期IPF盡早采用中醫(yī)藥手段干預(yù)有利于患者癥狀的改善[2]，筆者在進(jìn)行2008年度國(guó)家中醫(yī)藥管理局IPF多中心中醫(yī)臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，利用課題平臺(tái)同期進(jìn)行了初步IPF證候規(guī)律觀察研究工作得出初步結(jié)論(見(jiàn)表1)。

以往有不少學(xué)者對(duì)肺纖維化證候工作進(jìn)行了一些研究。如宋建平[3]等按照《常見(jiàn)癥狀中醫(yī)鑒別診療學(xué)》癥狀計(jì)量辨證標(biāo)準(zhǔn),對(duì)408例肺纖維化患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行了中醫(yī)證型研究，結(jié)果表明基本證型多見(jiàn)肺氣虛、肺陽(yáng)虛、腎氣虛、腎陽(yáng)虛、肺腎氣虛、肺腎陽(yáng)虛等,其中肺氣虛為最基本的證型；最終證型診斷中肺腎氣陽(yáng)兩虛型比例最高,其次是肺氣陽(yáng)兩虛兼痰濁、肺脾氣陽(yáng)兩虛型。

本課題組根據(jù)近些年出現(xiàn)的聚類(lèi)分析等多元統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)131例病情輕中度患者進(jìn)行了證型研究。結(jié)果初步表明，穩(wěn)定期特發(fā)性肺纖維化患者可分為肺腎氣虛證、肺氣陰兩虛證、心氣虛證、氣滯血瘀證及肺脾氣虛證等5類(lèi)較為合適，這樣既符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，也較符合臨床實(shí)際，聚類(lèi)分析后主成分降維處理，可見(jiàn)肺腎氣虛證比例最高，約35.1%，這些結(jié)果與上述研究有一定吻合；差別較大處提出心氣虛證，可值得進(jìn)一步商榷；但I(xiàn)PF確實(shí)在病情進(jìn)展中會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病等病理改變。另外，課題組多年前曾提出，“肺痿無(wú)論虛寒、虛熱或寒熱錯(cuò)雜，其病久必有瘀血”，其因缺氧所致的瘀血見(jiàn)癥極為普遍[4]，故其治療?！安捎没钛觯粢匝a(bǔ)虛(或滋陰，或溫肺等)”。觀之目前中醫(yī)臨床，仍廣泛采用活血益氣等法治療IPF[5,6]。本研究顯示，氣滯血瘀證約占IPF穩(wěn)定期的17.6%，基本符合臨床實(shí)際情況，值得進(jìn)一步探討。

但本組觀察為單中心資料，樣本量偏少，地域代表性也不夠廣。影響中醫(yī)證候表現(xiàn)因素眾多，如合并癥、年齡、疾病程度等都可能對(duì)證候觀察收集造成偏倚，而中醫(yī)證候是由不同的證素(維)，在疾病不同的階段，通過(guò)不同形式和強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)(階)，形成一個(gè)動(dòng)態(tài)的復(fù)雜巨系統(tǒng)，一種方法難以窺其全貌。多元統(tǒng)計(jì)分析善于對(duì)多個(gè)因素同時(shí)進(jìn)行研究，不易遺漏主要信息，便于控制干擾因素對(duì)結(jié)果所造成的影響，從而有利于從不同角度揭示疾病的證候分類(lèi)特點(diǎn)。但在其單獨(dú)運(yùn)用時(shí)都存在不足之處。

本觀察還可聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種統(tǒng)計(jì)方法，以取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。另外，目前多元統(tǒng)計(jì)方法在中醫(yī)證候的研究中仍處于一個(gè)探索階段，在選用方法前，還需熟悉每種多元統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)的要求，結(jié)合中醫(yī)整體觀的辨證理論體系及臨床實(shí)際情況，審慎的進(jìn)行分析。究竟符合實(shí)際情況多少，值得進(jìn)一步深入觀察研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì).特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)[J].中華內(nèi)科雜志，2002,41(7)：498-500.

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[3] 宋建平，張瑞，杜寶榮，等.肺纖維化常見(jiàn)中醫(yī)證型研究[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009,15(12)：899-900.

[4] 張紓難.試論瘀血肺痿[J].上海中醫(yī)藥雜志，1994,40(1)：7-9.

[5] 李輝，李國(guó)勤，高榮林，等.益氣活血通絡(luò)法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化氣虛血瘀證療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2008,17(10)：1341.

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