依達(dá)拉奉在急性重型顱腦損傷治療中的應(yīng)用效果

耿 飛，陳迎春

我國每年因外傷致死者約10萬人，傷百萬人，且隨著社會的發(fā)展而逐漸增加。急性重型顱腦損傷是各種外傷中最嚴(yán)重的損傷，傷殘和病死率較高，其發(fā)生率占急性顱腦損傷的12%～21%，而病死率則高達(dá)25%～50%，是臨床救治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。筆者所在科自2006-08～2007-12應(yīng)用依達(dá)拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280）治療急性重型顱腦損傷，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡17～70歲；②入院時(shí)GCS評分3～8分；③經(jīng)臨床及頭顱CT檢查確診為重型顱腦損傷，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)超早期腦梗死灶，受傷后6 h以內(nèi)入院，開始接受治療距受傷12 h以內(nèi)；④無多發(fā)傷和（或）胸、腹等臟器嚴(yán)重并發(fā)損傷；⑤無可疑吸毒或靜脈藥癮史；⑥除外以下情況：孕婦；嚴(yán)重心、肝、肺、腎等疾?。痪裾系K等。

60例患者病因：車禍傷26例，墜落傷18例，打擊傷16例；頭顱CT檢查急性外傷性硬膜外血腫18例，硬膜下血腫并腦挫裂傷19例，腦內(nèi)血腫11例，腦挫裂傷并蛛網(wǎng)膜下腔出血12例，其中腦疝32例。開顱血腫清除術(shù)52例。

將60例患者按數(shù)字隨機(jī)法分為兩組：治療組30例，男21 例，女 9 例；年齡 17～68 歲，平均（38.8±1.5）歲；GCS 3～8分，平均（6.2±0.4）分。 對照組30例，男16例，女14例；年齡19～66 歲，平均（38.6±2.0）歲；GCS 4～8 分，平均（6.1±0.3）分。治療前兩組性別、年齡、GCS評分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組采用常規(guī)治療：給予脫水降顱壓、止血、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、抗生素及外科手術(shù)、對癥等治療；治療組：在傳統(tǒng)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液30 mg（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280）靜脈滴注，2次/d，連用2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①入院第1天治療前及治療14 dGCS；②傷后隨訪，6個月進(jìn)行Glagow預(yù)后分級（GOS）：Ⅰ級：病死；Ⅱ級：植物生存；長期昏迷呈去皮質(zhì)或去腦強(qiáng)直狀態(tài)；Ⅲ級：重殘，意識清，需他人照顧；Ⅳ級：中殘，意識清，生活能自理；Ⅴ級：良好，意識清，言語及肢體功能恢復(fù)正常；③入院第1天治療前及治療14 d頭顱CT平掃復(fù)查：測量腦水腫帶面積，以周圍最大水腫面積（πR2）來計(jì)算；④治療1個月清醒率、清醒時(shí)間（記錄患者從昏迷到意識恢復(fù)時(shí)間）。

1.4 安全性評估 ①臨床癥狀與體征：用藥期間注意觀察神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征與生命體征的變化；②用藥前后均行肝、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)檢查。

2 結(jié) 果

2.1 兩組GCS評分結(jié)果 治療組治療14 d后GCS明顯提高，與對照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見表1。

表1 兩組 GCS評分（±s，分）

表1 兩組 GCS評分（±s，分）

與對照組比較，*P<0.05

組別 n 治療前 治療第14天治療組 30 6.2±0.4 9.3±2.0*對照組 30 6.1±0.3 8.4±2.2

2.2 治療1個月GOS分級結(jié)果 治療組良好率明顯提高，致死率明顯降低，與對照組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 治療1個月兩組GOS分級結(jié)果

2.3 治療2周兩組灶周最大水腫面積 經(jīng)治療，兩組腦水腫情況均有改善，治療組腦水腫減輕更顯著，與對照組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表3 兩組灶周最大水腫面積（±s）

表3 兩組灶周最大水腫面積（±s）

與對照組比較，#P<0.01

組別 n 治療前（cm2） 治療第14天（cm2）治療組 30 2.35±0.03 0.92±0.01#對照組 30 2.27±0.02 1.66±0.04

2.4 治療1個月兩組覺醒時(shí)間及覺醒率 經(jīng)治療，與對照組相比，治療組覺醒時(shí)間縮短，覺醒率提高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表4。

表4 兩組覺醒時(shí)間及覺醒情況

2.5 安全性評估 治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)及肝、腎功能無明顯變化，未見頭暈、過敏及皮膚黏膜淤斑等現(xiàn)象。

3 討 論

氧自由基在腦外傷后的繼發(fā)性腦損傷和腦水腫中起重要作用[1]。研究表明，腦外傷后氧自由基的產(chǎn)生及其誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)早期即已出現(xiàn)[2]。腦組織的特殊結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)決定了其易受自由基的攻擊[3]。腦損傷時(shí)，氧自由基的作用機(jī)制為[4，5]：①使神經(jīng)細(xì)胞膜上的脂質(zhì)依賴酶失活，膜流動性和通透性增加，線粒體膜、溶酶體膜破裂，細(xì)胞腫脹，發(fā)生細(xì)胞毒性腦水腫；②破壞腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起腦血管通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫；③致血管平滑肌松弛，管壁對血管活性物質(zhì)的敏感性下降，血管擴(kuò)張，微循環(huán)障礙加重；④腦創(chuàng)傷后致失控性炎性反應(yīng)，使IL-1等在BBB細(xì)胞上分泌增加，一方面可堵塞腦微循環(huán)，造成腦缺血缺氧加重；另一方面激活的外周血中性粒細(xì)胞（PMN）釋放大量的自由基等活性物質(zhì)引起過氧化反應(yīng)，興奮膜磷酶A2、C，導(dǎo)致花生烯酸代謝瀑布，腦微血管通透性增加，BBB破壞，同時(shí)自由基可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步加重腦損傷。

依達(dá)拉奉是世界首個自由基清除劑，因其作用機(jī)制不是通過纖溶作用，故其治療過程中并不影響血液凝固、血小板聚集、纖維蛋白溶解等，因此不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。對皮層撞擊傷后的Wistar大鼠模型應(yīng)用依達(dá)拉奉治療證明，依達(dá)拉奉治療組的腦水腫明顯低于未使用組[7]。國外臨床試驗(yàn)證實(shí)，早期應(yīng)用大劑量依達(dá)拉奉能夠明顯降低急性顱腦損傷患者的預(yù)后[8]。依達(dá)拉奉靜脈給藥之后，其血腦屏障穿透率約為60%，可以清除大腦內(nèi)的具有高度細(xì)胞毒性的羥自由基，防止由15-HPETE（花生四烯酸的代謝中間體脂質(zhì)過氧化物）引起的氧化性細(xì)胞損害，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，切斷連鎖反應(yīng)，減輕腦缺血和腦水腫[9，10]。

本組資料顯示：治療組的GCS、GOS分級、腦水腫改善情況明顯高于對照組，覺醒時(shí)間縮短，覺醒率提高，致殘率及病死率明顯降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。證明早期應(yīng)用依達(dá)拉奉，可提高急性重型顱腦損傷患者的預(yù)后，改善生活質(zhì)量，且未見明顯不良反應(yīng)。

由于氧自由基在腦損傷后1 h即明顯增高，3 d達(dá)高峰，故宜盡早用藥，最遲不要超過72 h，以便有效阻斷自由基對大腦的損傷作用。依達(dá)拉奉的不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、腎功能損害等，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意觀察，一般經(jīng)對癥處理或停藥后可恢復(fù)。

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