細(xì)菌內(nèi)毒素的生物危害性及其拮抗劑研究進(jìn)展

王紅芳 李菁 王明霞

革蘭陰性細(xì)菌菌體自溶或被裂解時(shí)會(huì)釋放細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS)，而且在革蘭陰性細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中，內(nèi)毒素也會(huì)不斷地從細(xì)菌外膜上脫落下來(lái)并釋放到周?chē)慕橘|(zhì)中［1］。多種研究證實(shí)，LPS不僅是決定革蘭陰性細(xì)菌感染的主要致病因素，還與人類(lèi)其他許多疾病關(guān)系密切。目前，研究最為明確的LPS相關(guān)疾病是革蘭陰性細(xì)菌所導(dǎo)致的膿毒癥或感染性休克［1－3］。隨著有創(chuàng)技術(shù)、免疫抑制劑、化療尤其大量廣譜抗生素的使用增多，膿毒癥及感染性休克的發(fā)病率自20世紀(jì)50年代以來(lái)呈增多趨勢(shì)，現(xiàn)代流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，全世界每1000例患者中就有3例發(fā)生膿毒癥和感染性休克，同時(shí)這一數(shù)字還在以每年1.5% ～8%的速度上升。近年來(lái)，盡管抗感染治療技術(shù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但病死率仍高居不下，已成為臨床醫(yī)學(xué)界急需破解的難題。本文就細(xì)菌內(nèi)毒素的危害性及其拮抗劑臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 細(xì)菌內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)

細(xì)菌內(nèi)毒素又為脂多糖(LPS)，與蛋白質(zhì)及磷脂等一起構(gòu)成革蘭陰性菌的外膜，LPS的分子結(jié)構(gòu)可以分為3個(gè)區(qū)域:O-特異性多糖鏈(也稱(chēng)為O-抗原)、核心多糖以及類(lèi)脂A(Lipid A)［4］(圖1)。其中，O-特異性多糖鏈突出于膜外 5 ～10 nm，在菌體表面呈游離狀態(tài)，其基部與核心多糖相連。核心多糖由內(nèi)核和外核構(gòu)成，內(nèi)核的內(nèi)側(cè)端以2-酮-3脫氧辛酸與類(lèi)脂A相連。后者位于脂多糖的最內(nèi)側(cè)，并且嵌入細(xì)菌外膜雙層磷脂分子的外葉。類(lèi)脂A是LPS結(jié)構(gòu)中最保守的成分，不存在種屬特異性，是LPS的主要生物活性成分。每個(gè)細(xì)菌表面分布的LPS分子數(shù)量不定，約占細(xì)菌外膜結(jié)構(gòu)的25%、外膜總表面積的75%。LPS單體的分子量多為5000～25000，由于LPS是由親水性的多糖和親脂性的類(lèi)脂共同構(gòu)成的一種兩性大分子，此親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)在空間結(jié)構(gòu)上位于分子的兩端，因此，LPS在極性溶劑和非極性溶劑中均能形成多聚體，在電鏡下呈清晰的微膠粒樣。單體LPS首先與血漿中的脂多糖蛋白(LBP)結(jié)合形成復(fù)合物，然后再與CD14結(jié)合才能產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，而多聚體的LPS不能與CD14結(jié)合發(fā)揮生物活性。

圖1 細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)示意圖

2 LPS的生物學(xué)危害

2.1 致熱性 LPS進(jìn)入機(jī)體后，刺激產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細(xì)胞(主要是單核巨噬細(xì)胞等)使其釋放內(nèi)源性致熱原［如白介素-1(IL-1)、白介素-2、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素及多種促炎性細(xì)胞因子］，這些內(nèi)源性致熱原作為基本信息分子以不同的途徑將發(fā)熱信號(hào)傳入體溫調(diào)節(jié)中樞［5］，使體溫調(diào)定點(diǎn)上移，通過(guò)傳出途徑調(diào)節(jié)效應(yīng)器對(duì)全身產(chǎn)熱和散熱做出反應(yīng)，使產(chǎn)熱大于散熱，體溫升高。LPS致發(fā)熱高度在一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān)，并且有明顯的潛伏期，人靜脈注射2 ng/kg劑量時(shí)發(fā)熱潛伏期可長(zhǎng)達(dá)90 min。由于LPS對(duì)熱具有穩(wěn)定性，所以一般滅菌方法不能將LPS徹底破壞，不易清除。

2.2 凝血系統(tǒng)被激活 內(nèi)毒素對(duì)凝血系統(tǒng)具有激活作用，與彌散性血管內(nèi)凝血息息相關(guān)。普遍認(rèn)為，內(nèi)毒素引起血管內(nèi)凝血，是由于誘導(dǎo)單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)組織因子(TF)所致［6］。LPS首先與血漿中的LBP結(jié)合形成復(fù)合物，然后以復(fù)合物形式與單核/巨噬細(xì)胞以及血漿中的CD14結(jié)合，血漿中的這個(gè)大復(fù)合物再與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，近來(lái)發(fā)現(xiàn)在單核/巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞存在鐘樣受體(TLR)，為跨膜蛋白，其中的TLR 4主要識(shí)別并結(jié)合LPS-CD14復(fù)合物。LPS-CD14復(fù)合物與TLR 4結(jié)合以后，相繼通過(guò)髓樣細(xì)胞分化因子88至IL-1受體相關(guān)激酶等一系列效應(yīng)啟動(dòng)TF基因轉(zhuǎn)錄、翻譯以及蛋白修飾，最后TF蛋白以跨膜形式存在或以小囊泡形式釋放。釋放的TF與血漿中的FⅦ及FⅦa立即結(jié)合成FⅦ/TF和FⅦa/TF，后者激活后和FⅨ生成FⅦa/TF復(fù)合物，F(xiàn)Ⅹa和FⅨa又可反饋活化FⅦ/TF成為FⅦa/TF。FⅩa可以催化凝血酶原形成凝血酶，完成體內(nèi)凝血過(guò)程的啟動(dòng)階段。然后進(jìn)入放大階段:少量的凝血酶活化血小板，使氨基磷脂由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)向外側(cè)，構(gòu)成凝血因子相互作用的催化表面。并且，少量的凝血酶還能活化FⅧ和FⅤ，F(xiàn)Ⅷa加速FⅨa對(duì)FⅩ的激活，F(xiàn)Ⅴa加速FⅩa對(duì)凝血酶原的激活。同時(shí)在活化的血小板表面，凝血酶激活FⅪ，于是FⅪa作為T(mén)F途徑與“截短的”內(nèi)源性途徑的連接點(diǎn)，通過(guò)后者就可以快速地生成足量的凝血酶，從而促進(jìn)纖維蛋白轉(zhuǎn)化為纖維蛋白而凝血以及血栓的形成。

2.3 對(duì)細(xì)胞代謝的影響 嚴(yán)重創(chuàng)傷感染、膿毒血癥可以導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)包括體溫升高、體重減輕和能量損耗的超代謝反應(yīng)［7］。其主要的致病因素是由LPS激活體內(nèi)多種髓系細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞和非髓系細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，產(chǎn)生釋放TNF、IL-1、白介素-6(IL-6)、NO及PGE2等多種細(xì)胞因子，參與機(jī)體急性期反應(yīng)所致。例如:LPS刺激巨噬細(xì)胞可以引發(fā)一系列細(xì)胞因子、趨化因子的高水平釋放，同時(shí)，巨噬細(xì)胞還通過(guò)高水平表達(dá)的黏附分子介導(dǎo)本身與其他細(xì)胞間的相互作用，啟動(dòng)炎性反應(yīng);LPS通過(guò)作用于炎性相關(guān)細(xì)胞導(dǎo)致多種炎性介質(zhì)的釋放，后者反過(guò)來(lái)作用于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞而導(dǎo)致肝損傷［8，9］，而肝損傷是機(jī)體代謝障礙的本質(zhì);LPS還會(huì)導(dǎo)致肌細(xì)胞的過(guò)度降解等。最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)對(duì)糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝異常，導(dǎo)致細(xì)胞能量的代謝障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2.4 與失控性炎癥的關(guān)系 失控性炎癥包括全身炎性反應(yīng)綜合征、代償性抗炎反應(yīng)綜合征和混合性拮抗反應(yīng)綜合征等多個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，臨床上最為常見(jiàn)的病理現(xiàn)象，是創(chuàng)傷后并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。其中，參與炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)是細(xì)胞因子，它既是免疫系統(tǒng)的信息傳遞介質(zhì)，又是神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)間相互聯(lián)系的重要紐帶，這些細(xì)胞因子來(lái)源多樣，功能多種，在體內(nèi)構(gòu)成縱橫交錯(cuò)、紛繁復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)［10］。失控性炎癥本質(zhì)是由細(xì)胞因子鏈鎖反應(yīng)導(dǎo)致的一種介質(zhì)病，而LPS是最常見(jiàn)的誘發(fā)失控性炎癥的主要因素之一，被認(rèn)為是這個(gè)鏈鎖反應(yīng)的“扳機(jī)”。LPS激活多種靶細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，釋放多種細(xì)胞因子以及炎性介質(zhì)，其中干擾素、TNF以及某些白介素等與膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制緊密關(guān)聯(lián);血栓素、血小板活化因子及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活也與之相關(guān);另外，還有諸如黏附分子、激肽及熱休克蛋白、誘生型一氧化氮合酶等因子。此環(huán)節(jié)一經(jīng)觸發(fā)啟動(dòng)，就會(huì)遵循自身規(guī)律發(fā)展下去，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)將作用于機(jī)體的多種組織、器官和系統(tǒng)，最重要的是免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮系統(tǒng)，它們的激活將導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成“瀑布”式反應(yīng)。

3 內(nèi)毒素作用的拮抗劑

革蘭陰性細(xì)菌在感染部位生長(zhǎng)繁殖，釋放的LPS進(jìn)入血液可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥繼而引發(fā)膿毒癥，因此，在膿毒癥的早期，合理使用抗菌藥是必要的，但是細(xì)菌在被抗菌藥殺滅的同時(shí)，由于外膜裂解會(huì)釋放大量的LPS，而抗菌藥沒(méi)有對(duì)抗內(nèi)毒素的作用。在中期和晚期，由于抗菌藥的使用，大量細(xì)菌被殺滅，將加速內(nèi)毒素的釋放而加重病情，因此，在抗菌的同時(shí)，如何抑制細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放或減緩內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損傷具有重要的臨床實(shí)際意義。

3.1 多黏菌素B(polymyxin B) 多黏菌素是從多黏桿菌中分離的一類(lèi)抗生素，用于臨床的有多黏菌素B(PMB)和多黏菌素E(PME)，PMB通過(guò)其具有疏水性的陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)與類(lèi)脂A特異性結(jié)合，抑制LPS的生物活性?，F(xiàn)今，對(duì)多黏菌素的研究熱點(diǎn)之一在于將其作為L(zhǎng)PS的吸附劑，Pusey CD 1991年在人工腎的基礎(chǔ)上，用活性炭、PMB與樹(shù)脂交聯(lián)制成透析柱，對(duì)內(nèi)毒素血癥模型的大鼠進(jìn)行血液透析，結(jié)果證明，被覆有PMB和活性炭的透析柱可明顯降低模型大鼠中的LPS水平。李苑等［11］用固定有PMB短肽的聚苯乙烯微球?qū)?nèi)毒素血癥模型大鼠進(jìn)行血液灌流實(shí)驗(yàn)，觀察該吸附劑血液灌流清除血漿中內(nèi)毒素的功效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用血液灌流吸附療法成功地清除動(dòng)物模型血液中的內(nèi)毒素，而且，固定有多黏菌素B的特異吸附劑具有良好的血液相容性。目前，利用能與血液中LPS具有高親和力物質(zhì)所制備的各種透析裝置在臨床上已廣泛應(yīng)用。

3.2 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid) 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于重度感染的治療已久，目前，臨床較常用的有氫化可的松、潑尼松、甲潑尼松以及地塞米松等。在膿毒癥治療中，糖皮質(zhì)激素可以有效抑制LPS作用后多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并直接穩(wěn)定溶酶體膜以及抑制PLA2的活性，但也有報(bào)道證實(shí)對(duì)膿毒癥及膿毒癥休克患者使用大劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生明顯的免疫抑制作用，且注入大量的糖皮質(zhì)激素并不能提高膿毒癥患者的生存率，還可能增加二次感染的幾率而使病情惡化。由于在膿毒血癥患者中腎上腺功能不足的發(fā)生率相當(dāng)高，同時(shí)可能存在皮質(zhì)醇耐受，甚至?xí)霈F(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征，在給予低劑量糖皮質(zhì)激素后，可能會(huì)收到較好效果。Tsao等［12］研究表明在使用小劑量地塞米松(0.1 mg/kg)能顯著減弱由內(nèi)毒素導(dǎo)致的循環(huán)衰竭和腎衰竭，降低病死率。Keh等［13］也報(bào)道小劑量糖皮質(zhì)激素可糾正膿毒血癥休克患者的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，以及免疫調(diào)節(jié)作用，其抗炎作用明顯高于其對(duì)免疫功能的抑制作用，但對(duì)腎上腺功能良好的患者效果不明顯。因此，臨床上究竟采用多少劑量的糖皮質(zhì)激素或使用多大劑量的促腎上腺皮質(zhì)激素刺激腎上腺發(fā)揮功能來(lái)治療膿毒癥還需要進(jìn)一步的研究。

3.3 陽(yáng)離子抗微生物多肽(Cationic antimicrobial peptides)抗菌肽是由生物體產(chǎn)生的一類(lèi)具有抗菌活性的多肽，它們?cè)谝患?jí)結(jié)構(gòu)和長(zhǎng)度上不盡相同，但分子表面均有親水性區(qū)域和疏水性區(qū)域，分子量小，因富含精氨酸或賴(lài)氨酸，至少帶有2個(gè)正電荷。等電點(diǎn)8.9～10.7，具有較強(qiáng)的陽(yáng)離子特征。

研究表明，抗菌肽尤其是來(lái)自脊椎動(dòng)物的抗菌肽，抗菌譜廣，具有較強(qiáng)的直接殺滅有害微生物的作用［14］，同時(shí)還具有許多其他生物學(xué)功能。證據(jù)表明，許多抗菌肽并非直接殺滅細(xì)菌而是通過(guò)間接作用機(jī)制發(fā)揮抗感染作用［15］?？咕牡目筁PS作用機(jī)制復(fù)雜，它對(duì)于宿主具有平衡和調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答的作用，抑制LPS誘導(dǎo)的前炎性基因的表達(dá)，阻止某些細(xì)胞因子如TNF等的釋放，同時(shí)產(chǎn)生和釋放多種趨化因子來(lái)維持其他前炎性應(yīng)答，更為重要的是抗菌肽并不單獨(dú)作用于一個(gè)炎性調(diào)節(jié)子，而是作用于多種調(diào)節(jié)子，并有選擇性的增強(qiáng)或抑制某一個(gè)或某些免疫應(yīng)答，使它們成為很有力的抗LPS因子［16－18］。

3.4 殺菌性/通透性增加蛋白 (bactericidal/permeability increasing protein，BPI)BPI對(duì)革蘭陰性桿菌具有殺菌和中和內(nèi)毒素的作用，從而抑制內(nèi)毒素刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，但卻具有強(qiáng)大的殺菌和中和內(nèi)毒素的作用，故有“超級(jí)抗生素”之稱(chēng)。BPI是存在于人中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中的蛋白質(zhì)，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與血漿中內(nèi)毒素結(jié)合蛋白LBP具有同源性，在正常血液循環(huán)中BPI含量很低，大約是血漿中LBP的千分之一。天然BPI是由456個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的，相對(duì)分子量為55×103，等電點(diǎn)為pH值9.8，是一種能中和內(nèi)毒素的內(nèi)源性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)，與LPS的類(lèi)脂A具有高度的親和力，在較低濃度BPI就可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制LBP與LPS的結(jié)合，減少LPS-LBP復(fù)合物的形成及其向mCDl4等LPS受體的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而拮抗LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞激活反應(yīng)［19］。因此，BPI常被認(rèn)為是LBP的天然拮抗劑和LPS的抑制劑。無(wú)論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是在臨床革蘭陰性細(xì)菌感染所致膿毒癥治療方面，BPI對(duì)革蘭陰性菌具有強(qiáng)大的殺傷力，拮抗LPS的生物學(xué)效應(yīng)，這與BPI對(duì)細(xì)菌外膜上的LPS有高強(qiáng)度的親和力是密不可分的。

3.5 溶菌酶 (lysozyme) 人溶菌酶存在于眼淚、唾液、鼻黏液、乳汁等分泌液以及淋巴腺、白血球、肝、腎、淋巴組織中，1 ml眼淚中含 7 mg溶菌酶，1 ml乳汁中含 0.1 ～0.5 mg。人溶菌酶由130個(gè)氨基酸殘基組成，有4個(gè) S-S鍵，分子量為14600，其活性部位在第78～115位的28個(gè)氨基酸殘基序列，其中9個(gè)氨基酸殘基具有殺菌活性。它是堿性蛋白，在體內(nèi)接近中性的pH環(huán)境下帶有大量正電荷，能與帶有負(fù)電荷的病毒蛋白結(jié)合，也可與LPS結(jié)合，具有抗病毒、抗細(xì)菌內(nèi)毒素的作用。人溶菌酶的活性約為蛋清溶菌酶活性的3倍。溶菌酶雖在人體內(nèi)分布廣泛但提取困難。目前已有人將其基因克隆到原核和真核生物中進(jìn)行表達(dá)，利用DNA重組技術(shù)獲取人溶菌酶。

溶菌酶廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)，不同來(lái)源的溶菌酶的結(jié)構(gòu)和生物活性各不相同，動(dòng)物溶酶菌的溶菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人溶菌酶，而植物來(lái)源的溶菌酶活性更低。目前國(guó)內(nèi)主要從蛋清和蛋殼中提取制備蛋清溶菌酶，已形成規(guī)?；?，并且，由蛋清溶菌酶制成的口含片和腸溶片已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。因此，蛋清溶菌酶是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。研究表明，蛋清溶菌酶沒(méi)有明顯地直接殺滅革蘭氏陰性菌的作用，但在與抗生素聯(lián)用后，能明顯抑制LPS的釋放，進(jìn)而多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生釋放減少，從而緩解LPS 所致的炎性反應(yīng)［20］。

3.6 中藥及中藥提取成分(Extracts of traditional chinese medicine and chinese medicine) 隨著中醫(yī)中藥的現(xiàn)代化發(fā)展，以及中西醫(yī)理論的結(jié)合，近五十年來(lái)，許多中藥、中藥提取的單體及復(fù)方均被證實(shí)有對(duì)抗LPS的作用，與抗菌藥等聯(lián)用在攻克重度細(xì)菌感染、膿毒癥及感染性休克等疾病的實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療方面取得了一定的成效。許峰等［21］證實(shí)丹參素等在體內(nèi)體外均能抑制LPS刺激的白細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，提高內(nèi)毒素攻擊小鼠的生存率。近年來(lái)，呂根法等［22］利用生物傳感技術(shù)，以類(lèi)脂A為靶點(diǎn)，測(cè)定中草藥和Lipid A的結(jié)合能力，進(jìn)而考察中草藥成分中和細(xì)菌內(nèi)毒素的效果，為篩選對(duì)抗LPS的中草藥提供了一條快捷途徑，具有準(zhǔn)確、快速、高效、直觀等特點(diǎn)。常明向等［23］研制的含大黃、茵陳、梔子等的復(fù)方制劑利膽排毒口服液對(duì)內(nèi)毒素有直接破壞作用，能顯著降低感染性休克小鼠的病死率。

另外，還有其他如重組人生長(zhǎng)激素、CMP-KDO合成酶抑制劑、人乳鐵傳遞蛋白、以及細(xì)胞因子拮抗劑等多種對(duì)抗LPS的物質(zhì)，它們?cè)跍p少細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，從而有效防止感染擴(kuò)散、抑制LPS合成、阻斷LPS與其相應(yīng)受體的結(jié)合，以及通過(guò)抑制細(xì)胞因子的釋放或抑制其生物活性等，可避免或減輕LPS介導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷。

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