性別對(duì)HNPCC家系中hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者患癌風(fēng)險(xiǎn)的影響

張淵智，張志芳，盛劍秋，李世榮，張 帆，任艷敏，楊 姝，高慧芳，馮 燕

1.昆明市第一人民醫(yī)院消化科，云南昆明650011;2.河南省職工醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科;3.北京軍區(qū)總醫(yī)院消化科

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)是一種發(fā)病與錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變密切相關(guān)的常染色體顯性遺傳性結(jié)直腸癌，與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比較，具有影響因素單一、家庭聚集性和易于防治的特點(diǎn)。我們先前通過(guò)隨訪14個(gè)HNPCC中共222例hMLH1或hMSH2種系突變攜帶狀態(tài)明確的家系成員，分析了hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者患癌風(fēng)險(xiǎn)度［1-2］，本研究探討性別對(duì)HNPCC家系成員中錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)度的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 14個(gè)HNPCC家系中共222例hMLH1或hMSH2種系突變攜帶狀態(tài)明確的家系成員，其中94例為hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者［1-2］(見(jiàn)表1)。94例種系突變攜帶者中，59例發(fā)生結(jié)直腸癌，7例發(fā)生胃癌，1例發(fā)生膽囊癌，1例發(fā)生卵巢癌，1例發(fā)生皮膚癌;男64例，女30例。

1.2 方法

1.2.1 HNPCC家系成員調(diào)查表:所有被調(diào)查的HNPCC家系成員均填寫(xiě)HNPCC家系成員調(diào)查表，內(nèi)容包括姓名、性別、出生日期、確診結(jié)直腸癌的時(shí)間、家族惡性腫瘤史、個(gè)人惡性腫瘤史、腫瘤發(fā)生部位和數(shù)目、組織學(xué)類型等情況。所有參與調(diào)查的患者及家系成員均簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn):Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ(Amsterdam Criteria Ⅰ，ACⅠ)［2］、Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ(ACⅡ)［3］、日本標(biāo)準(zhǔn)(Japanese criteria for HNPCC，JC)［4］。對(duì) Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ中結(jié)直腸外腫瘤譜略作修改，包括胃癌、肝癌等臨床上顯示與HNPCC綜合征相關(guān)的多種器官的惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)資料進(jìn)行描述性分析，計(jì)數(shù)資料的相關(guān)性分析、率或構(gòu)成比的比較、相對(duì)危險(xiǎn)度的計(jì)算等均采用χ2檢驗(yàn);突變攜帶者發(fā)生腫瘤的年齡相關(guān)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)度的計(jì)算與比較采用Kaplan-Meier方法、Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。顯著性水準(zhǔn)α=0.05，所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。累積風(fēng)險(xiǎn)度用均數(shù)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

表1 14個(gè)HNPCC家系的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、突變基因及家系成員的突變攜帶情況Tab 1 Clinical criteria，mutation gene and mutation status of members in 14 HNPCC families

2 結(jié)果

2.1 錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)度與性別的關(guān)系 94例攜帶hMLH1或hMSH2種系突變的家系成員中，發(fā)生惡性腫瘤者共有67例(包括2例絨毛狀腺瘤患者)，男性攜帶者與女性攜帶者在30歲、40歲、50歲，60歲等年齡時(shí)發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤的累積危險(xiǎn)度如表2所示。如不考慮HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生部位，男性與女性種系突變攜帶者在不同年齡的患癌累積風(fēng)險(xiǎn)度間具有非常顯著性差異(χ2=7.74，P＜0.01)，男性攜帶者的患癌年齡較女性明顯提前(見(jiàn)圖1)，但在60歲時(shí)兩者基本趨于一致，均達(dá)90%以上;當(dāng)腫瘤的發(fā)生部位為結(jié)直腸時(shí)，男性與女性種系突變攜帶者在不同年齡的患癌累積風(fēng)險(xiǎn)度間具有非常顯著性差異(χ2=9.47，P＜0.01)，男性攜帶者結(jié)直腸癌的發(fā)病年齡較女性患者明顯提前(見(jiàn)圖2);當(dāng)腫瘤的發(fā)生部位為胃時(shí)，男性與女性種系突變攜帶者在不同年齡的患癌累積風(fēng)險(xiǎn)度間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.34，P＞0.05)。

圖1 不同性別的hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤的年齡累積危險(xiǎn)度;圖2 不同性別的hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生結(jié)直腸癌的累積危險(xiǎn)度Fig 1 Cumulative cancer risk between man and woman hMLH1 or hMSH2 mutation carriers;Fig 2 Cumulative colorectal cancer risk between man and woman hMLH1 or hMSH2 mutation carriers

表2 不同性別的hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積危險(xiǎn)度(%)Tab 2 Cumulative cancer risk between man and woman hMLH1 or hMSH2 mutation carriers(%)

2.2 性別相同時(shí)hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)度 在性別相同的hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者，30歲、40歲、50歲和60歲等年齡時(shí)發(fā)生HNPCC相關(guān)腫瘤的平均累積危險(xiǎn)度如表3所示。男性hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生所有HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)度間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.95，P＞0.05);女性hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生所有HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的年齡累積風(fēng)險(xiǎn)度間的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.45，P＞0.05)。hMLH1和 hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生結(jié)直腸癌或腺瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)度間的差異，在男性組(χ2=0.71，P ＞0.05)、女性組(χ2=2.18，P ＞0.05)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 性別相同時(shí)hMLH1和hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積危險(xiǎn)度(%)Tab 3 Cumulative cancer risk of hMLH1 and hMSH2 mutation carriers with the same sex(%)

3 討論

HNPCC綜合征又稱Lynch綜合征，是最常染色體顯性遺傳結(jié)直腸癌，在臨床上以家族為單位發(fā)病，且大多數(shù)患者發(fā)生結(jié)直腸癌。國(guó)內(nèi)外研究顯示在所有結(jié)直腸癌患者中，符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ的HNPCC患者發(fā)病率約為0.3% ～3%［5-12］。目前認(rèn)為HNPCC的發(fā)病與錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變密切相關(guān)，大約45%～92%的HNPCC家系可檢出錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變［3，13-17］;其中 hMLH1 與 hMSH2 約占 90%左右［15-16，18-21］。與普通人群相比，發(fā)生HNPCC綜合征的家系成員是發(fā)生惡性腫瘤尤其是結(jié)直腸癌的高危人群。國(guó)外研究表明錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變對(duì)HNPCC家系成員發(fā)生惡性腫瘤及部位的風(fēng)險(xiǎn)度具有一定的預(yù)測(cè)作用［22-27］。國(guó)內(nèi)類似研究報(bào)道較少。關(guān)于HNPCC家族成員中hMLH1與hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生惡性腫瘤及不同部位腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)度與性別的相關(guān)性，國(guó)外僅有少數(shù)研究報(bào)道［22，27-28］，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)類似報(bào)道。

Barrow等研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者在70歲時(shí)發(fā)生結(jié)直腸癌的累積風(fēng)險(xiǎn)度50.4%(95%CI:47.8% ～52.9%)，男性攜帶者為 54.3%(95%CI:50.7% ～57.8%)，明顯高于女性攜帶者(46.3%，95%CI:42.8% ～49.9%，P=0.02)［28］;女性突變攜帶者70歲時(shí)發(fā)生腸外腫瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)度為47.4%(95%CI:43.9% ～50.8%)，明顯高于男性患者(26.5%，95%CI:22.6% ～30.4%，P ＜0.001)，但男性攜帶者70歲時(shí)發(fā)生胃癌的累積風(fēng)險(xiǎn)度明顯高于女性患者(P＜0.001)［27］。本研究結(jié)果顯示，在30歲、40歲、50歲、60歲等年齡點(diǎn)時(shí)，男性hMLH1或hMSH2種系突變攜帶者發(fā)生所有HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的累積危險(xiǎn)度較女性種系突變攜帶者高(P＜0.01)，男性攜帶者的發(fā)病年齡普遍較女性提前，但均在60歲時(shí)達(dá)到高峰，二者發(fā)病的平均累積危險(xiǎn)度基本趨于一致。當(dāng)腫瘤的發(fā)生部位為結(jié)直腸時(shí)，男性種系突變攜帶者在各個(gè)年齡點(diǎn)的累積危險(xiǎn)度明顯高于女性突變攜帶者(P＜0.01)。在胃癌方面，男性與女性種系突變攜帶者發(fā)病的年齡相關(guān)累積風(fēng)險(xiǎn)度間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究結(jié)果與國(guó)外同類研究相似［22，27-28］，但我國(guó)錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生各種HNPCC相關(guān)惡性腫瘤及結(jié)直腸癌的累積風(fēng)險(xiǎn)度均明顯高于國(guó)外突變攜帶者，并且盡管女性突變攜帶者發(fā)病年齡雖較男性晚，但在60歲時(shí)二者發(fā)病的累積危險(xiǎn)度均趨于一致。此外，我國(guó)男性與女性錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生胃癌的累積風(fēng)險(xiǎn)度亦較國(guó)外攜帶者高。原因可能與以下因素有關(guān):① 我國(guó)HNPCC相關(guān)腸外腫瘤最常見(jiàn)的是胃癌［29］，而國(guó)外最常見(jiàn)的則是子宮內(nèi)膜癌，胃癌所占的比例較低［22，27-28］。②可能與人種有關(guān)。本組資料同時(shí)顯示，在性別相同時(shí)hMLH1與hMSH2錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者患癌累積風(fēng)險(xiǎn)度間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與國(guó)外研究相同［27-28］。

本研究提示，雖然男性錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者發(fā)生HNPCC相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)度較女性提前，但兩者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度均在40歲時(shí)明顯增加，并在60歲時(shí)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)度均超過(guò)90%。因此在40歲以后要加強(qiáng)對(duì)HNPCC家系成員中錯(cuò)配修復(fù)基因種系突變攜帶者的隨訪力度，定期進(jìn)行胃鏡和腸鏡檢查，并且女性攜帶者要定期進(jìn)行生殖器官檢查，以達(dá)到腫瘤早期防治和最大限度節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用的目的。

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