曲美他嗪對(duì)高血壓心臟病患者治療作用觀察

歐榮華 文書(shū)銀 鄧小健

（四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 德陽(yáng) 618000）

高血壓心臟病患者主要表現(xiàn)為左心室肥厚、左心功能不全及心律失常，目前其治療主要是長(zhǎng)期合理控制血壓達(dá)標(biāo)，同時(shí)一些降壓藥物除降低血壓外，長(zhǎng)期使用亦有一定逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、防治心功能不全的作用，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑等。但一些患者即使長(zhǎng)期堅(jiān)持正規(guī)服藥控制血壓，最終仍逐漸出現(xiàn)左心室肥厚、擴(kuò)張，從而出現(xiàn)心功能不全及心律失常。近期研究表明曲美他嗪（trimetazidine）能調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化心肌能量代謝[1]，提高心肌細(xì)胞對(duì)氧的利用效率，改善心肌缺氧，從而通過(guò)改善能量代謝途徑，可能有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善左心功能作用，其在缺血性心肌病應(yīng)用方面研究較多[2]，在高血壓心臟病應(yīng)用方面研究報(bào)道極少[3]。本研究旨在探討曲美他嗪對(duì)高血壓心臟病患者左心室肥厚及左心室功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2006年4月至2008年11月在德陽(yáng)市人民醫(yī)院診斷為高血壓心臟病伴左室收縮功能不全患者84例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者高血壓病史＞5年，符合《2005年中國(guó)高血壓防治指南》高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)；心電圖提示左室肥厚伴勞損；超聲心動(dòng)圖檢查有明確左室肥厚或擴(kuò)大改變，室間隔及左室后壁均≥12mm，左室舒張末期內(nèi)徑≥55mm，超聲心動(dòng)圖提示左心室質(zhì)量指數(shù)男≥125g/m2，女≥110g/m2[4]，且LVEF＜55%；入選前血壓已控制達(dá)標(biāo)＜140/90mmHg；無(wú)嚴(yán)重肝、腎功能異常，X線檢查無(wú)肺部病變，排除合并心臟瓣膜病變及其他系統(tǒng)疾病的病例。

1.2 研究方案

所有納入本次研究的患者隨機(jī)分為繼續(xù)常規(guī)治療組（對(duì)照組）和加用曲美他嗪組（法國(guó)施維亞藥廠生產(chǎn)）。曲美他嗪組在原來(lái)常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，加服曲美他嗪20mg，每日3次。

兩組患者均在入選時(shí)進(jìn)行體格檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、X線胸片、超聲心動(dòng)圖檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂），并記錄用藥情況。超聲心動(dòng)圖檢查使用hewlee-pacard 5500（S4探頭，頻率4MHz）。采用M型超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、左心室后壁舒張末期徑（PWd）和室間隔舒張末期徑（IVSd）。采用二維超聲心動(dòng)圖分別測(cè)出左心室舒張末期容量（Vd）和收縮末期容量（Vs），然后算出左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）[5]。左室壁質(zhì)量（LVM）及左室壁質(zhì)量指數(shù)（LVMI）的計(jì)算公式[6]：

LVM（g）=0.77×10-3×[（LVDd+IVSd+PWd）3-LVDd3]-14

LVMI=LVM/體表面積

LVEF計(jì)算公式：

LVEF（%）=（Vd-Vs）÷Vd×100

表1 患者入選時(shí)的用藥情況（例）

表2 曲美他嗪組與對(duì)照組患者的血壓情況（±s，mmHg）

表2 曲美他嗪組與對(duì)照組患者的血壓情況（±s，mmHg）

組別 例數(shù) 入選時(shí) 12個(gè)月復(fù)診 24個(gè)復(fù)診收縮壓 舒張壓 收縮壓 舒張壓 收縮壓 舒張壓曲美他嗪組 42 135.4±4.9 79.6±7.4 135.1±5.4 78.9±7.6 134.9±5.2 78.7±7.8對(duì)照組 42 134.6±5.2 79.5±7.8 134.7±4.9 79.1±7.5 134.8±5.0 78.6±7.7

表3 曲美他嗪組與對(duì)照組患者的超聲心動(dòng)圖結(jié)果對(duì)比（±s）

表3 曲美他嗪組與對(duì)照組患者的超聲心動(dòng)圖結(jié)果對(duì)比（±s）

注：組內(nèi)比較，a：P＜0.05，b：P＜0.01；組間比較，c：P＜0.05，d：P＜0.01

曲美他嗪組入選時(shí) 12個(gè)月 24個(gè)月 入選時(shí) 12個(gè)月 24個(gè)月例數(shù) 42 39 37 42 40 38 LVEF（%） 42.0±3.9 43.6±3.7 45.1±3.6 41.8±3.8 53.5±3.6ac 62.6±4.0bd LVMI（g/m2） 136.1±12.0 134.8±11.7 132.4±12.1 135.9±11.8 123.6±11.9ac 112.4±11.4bd組別 對(duì)照組

兩組患者在人選后12、24個(gè)月時(shí)復(fù)查超聲心動(dòng)圖、心電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查。觀察治療期間根據(jù)患者的病情進(jìn)行必要的用藥方案調(diào)整。

1.3 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

本研究主要收集曲美他嗪組和對(duì)照組患者在入選時(shí)以及治療12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)采用超聲心動(dòng)圖測(cè)得的LVEF和LVMI，然后經(jīng)過(guò)各自組內(nèi)和兩組間比較，從而評(píng)價(jià)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪后LVEF和LVMI的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析采用SAS9.1軟件包進(jìn)行，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。正態(tài)分布變量?jī)山M間的比較采用t檢驗(yàn)，同組資料前后對(duì)比采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用兩因素（處理因素和時(shí)間因素）方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般情況

對(duì)所有納入研究的患者進(jìn)行隨訪，由于部分患者對(duì)隨訪缺乏重視失訪。實(shí)際納入本次研究的患者84例，12個(gè)月復(fù)診79例（曲美他嗪組40例、對(duì)照組39例），24個(gè)月復(fù)診75例（曲美他嗪組38例、對(duì)照組37例）。曲美他嗪組42例，男性24例，女性18例，年齡40～69歲，平均54.6歲。對(duì)照組42例，男性26例，女性16例，年齡42～65歲，平均53.8歲。兩組患者性別和年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呷诉x時(shí)的用藥情況，見(jiàn)表1。曲美他嗪組所有患者均可耐受曲美他嗪，無(wú)任何不良事件發(fā)生。實(shí)驗(yàn)室檢查未出現(xiàn)異常改變。隨訪期間曲美他嗪組有1例停用地高辛，2例停用利尿劑，1例鈣拈抗劑加量，3例ACEI加量。對(duì)照組1例停用地高辛，2例利尿劑加量，1例鈣拮抗劑減量，1例ACEI加量。曲美他嗪與對(duì)照組患者不同階段的血壓情況（入選后12及24個(gè)月），組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.2 LVEF及LVMl的變化

組內(nèi)比較，12個(gè)月時(shí)，曲美他嗪組患者LVEF較入選時(shí)明顯增加（P=0.0389），24個(gè)月時(shí)進(jìn)一步改善（P=0.0093）。對(duì)照組患者LVEF于12、24個(gè)月時(shí)略有改善，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.5426）。12、24個(gè)月時(shí)LVMI于對(duì)照組有降低趨勢(shì)，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12個(gè)月時(shí)曲美他嗪組LVMI明顯減低（P=0.0421），24個(gè)月時(shí)減低更明顯（P=0.0086）。組間比較，曲美他嗪組LVEF于12個(gè)月明顯高于對(duì)照組（P=0.0443），24個(gè)月時(shí)差異更顯著（P=0.0085）；LVMI于12個(gè)月低于對(duì)照組（P=0.0392），24個(gè)月時(shí)差異更明顯（P=0.0053），見(jiàn)表3。

3 討 論

高血壓病患者因長(zhǎng)期血壓升高，壓力負(fù)荷過(guò)重，發(fā)生心心室肥厚或擴(kuò)大稱為高血壓心臟病。左心室肥厚是其典型表現(xiàn)，其機(jī)制可能與血壓升高、兒茶酚胺水平升高以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等多因素有關(guān)。組織學(xué)上表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞肥大增生，心肌間質(zhì)纖維化以及冠狀微循環(huán)改變等。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)病變亦可以引起冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備功能下降，進(jìn)而引起心肌超微結(jié)構(gòu)的改變，從而影響心肌細(xì)胞能量代謝[7]。高血壓心臟病患者血管收縮因子常被激活，血管的收縮，心肌的微血管及小血管缺血、缺氧，心肌能量?jī)?chǔ)備降低，乳酸代謝增加，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+-H+交換，從而逐漸出現(xiàn)左心功能下降[8]。

高血壓心臟病患者由于左心室向心性肥厚或離心性擴(kuò)張，以及心肌細(xì)胞能量代謝障礙，可導(dǎo)致心力衰竭或嚴(yán)重心律失常，從而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至猝死。其治療除繼續(xù)更嚴(yán)格控制血壓、改善生活方式外，改善心肌細(xì)胞能量代謝是否可減輕甚至逆轉(zhuǎn)左心室重塑，進(jìn)一步改善心功能，本研究做了初步探索。

曲美他嗪是具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用的代謝治療藥物，其機(jī)制主要是通過(guò)直接抑制線粒體長(zhǎng)鏈3酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT），抑制游離脂肪酸的β-氧化，減少脂肪酸用于產(chǎn)能，進(jìn)而活化丙酮酸脫氫酶，增加葡萄糖氧化，減少高能磷酸鹽生成過(guò)程中對(duì)氧的需求，降低產(chǎn)生ATP的耗氧，進(jìn)而增加心肌缺氧時(shí)利用氧的效能，提高心臟產(chǎn)能效率[9]，維持缺血心肌的能量代謝，避免缺血時(shí)心肌高能磷酸的下降，維持心肌的收縮功能；它還可引導(dǎo)脂肪酸合成磷脂，參與細(xì)胞膜的構(gòu)建，從而減少游離脂肪酸因?yàn)榕c葡萄糖的競(jìng)爭(zhēng)性氧化所致的高氧耗和酸中毒，即從改善膜損傷的外環(huán)境和促進(jìn)細(xì)胞膜自身的構(gòu)建雙重途徑保護(hù)心肌細(xì)胞，提高代謝性心肌保護(hù)作用。最終通過(guò)改善心肌新陳代謝，達(dá)到保護(hù)心肌的超微結(jié)構(gòu)，從而使心肌肥厚得以抑制，甚至逆轉(zhuǎn)，改善心功能[10]。

近些年來(lái)，很多研究明確了曲美他嗪對(duì)于心肌缺血患者的治療價(jià)值[2,11]。曲美他嗪對(duì)于心力衰竭的治療意義也得到了廣泛的肯定[12]。高血壓心臟病的患者均不同程度地表現(xiàn)有心肌缺血和左心功能不全，曲美他嗪能否改善高血壓心臟病患者心功能，逆轉(zhuǎn)左心室重塑。本研究應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)量?jī)山M患者治療前后的LVEF和LVMI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪期間內(nèi)兩組患者的LVEF均有所增加，對(duì)照組增加未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，曲美他嗪組LVEF改善明顯，與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間越長(zhǎng)，差異越顯著。表明堅(jiān)持降壓治療可一定程度改善心臟功能，而在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上加服曲美他嗪，能更進(jìn)一步改善心功能，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)獲益更明顯。對(duì)照組24個(gè)月隨訪期間內(nèi)LVMI無(wú)明顯變化；曲美他嗪組LVMI呈現(xiàn)逐漸減低趨勢(shì)，12個(gè)月時(shí)即有顯著改善，24個(gè)月時(shí)LVMI減低更明顯。表明24個(gè)月內(nèi)常規(guī)降壓治療未見(jiàn)明顯逆轉(zhuǎn)左心室肥厚作用；若加用曲美他嗪，12個(gè)月后即可有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的改變；24個(gè)月后可進(jìn)一步獲益。隨訪期間曲美他嗪組有3例血壓升高（2例ACEI加量，l例鈣拮抗劑加量），該3例患者的LVEF較前明顯增加。所以我們認(rèn)為，患者血壓升高與心功能改善、心輸出量增加有關(guān)，并非服用曲美他嗪所致。另外2例停用地高辛、1例停用利尿劑也與患者的心功能改善有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示在常規(guī)降壓治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪有助于進(jìn)一步改善左心室收縮功能及逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，其機(jī)制可能與曲美他嗪改善患者心肌的能量代謝有關(guān)。由于條件所限，本研究的樣本量較小，曲美他嗪對(duì)于高血壓心臟病患者的治療作用有待進(jìn)一步多中心大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)，其機(jī)制亦有待進(jìn)一步從分子生物學(xué)及藥理學(xué)等方面加以闡明。

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