獸藥穩(wěn)定性研究的指導(dǎo)原則

梁先明

（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京海淀 100081）

主要內(nèi)容

●獸藥穩(wěn)定性研究的目的

●獸藥穩(wěn)定性研究的內(nèi)容

●獸藥穩(wěn)定性研究關(guān)注的幾個問題

●獸藥穩(wěn)定性研究的結(jié)果評價

●獸藥穩(wěn)定性研究的常見問題

一、獸藥穩(wěn)定性研究的目的

獸藥穩(wěn)定性研究的目的是通過對原料或制劑在不同條件（如溫度、濕度、光照等）下穩(wěn)定性的研究，掌握獸藥質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，為獸藥的生產(chǎn)、包裝、運輸、貯存和有效期提供依據(jù)，是獸藥質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與獸藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標準建立密切相關(guān)。

獸藥穩(wěn)定性研究具有以下特點。

1.整體性和系統(tǒng)性特點。獸藥穩(wěn)定性結(jié)果可反映處方工藝的穩(wěn)定性、為質(zhì)量標準指標和限度提供依據(jù)，能反映產(chǎn)品安全性和有效性。

2.階段性特點。貫穿獸藥研究和開發(fā)全過程，一般始于獸藥的臨床前研究，在獸藥的臨床研究期間和上市后繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。

二、獸藥穩(wěn)定性研究的內(nèi)容

（一）設(shè)計獸藥穩(wěn)定性研究的設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型特點、具體的處方和工藝條件進行。從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面的考察。主要包括：影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。

1.影響因素試驗。影響因素試驗的指導(dǎo)原則：原料要進行高溫、高濕和光照實驗；制劑要進行光照實驗（具體參照CVP2010年版）。

試驗?zāi)康模海?）探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素，以及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物。原料藥——了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息；制劑——了解原料藥作成制劑后的穩(wěn)定性。（2）為制劑處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性。（3）選擇合適的包裝材料和容器，確定初步的貯存條件。（4）為加速試驗和長期試驗采用的溫度和濕度提供依據(jù)。（5）為建立降解產(chǎn)物的分析方法提供依據(jù)。

2.加速實驗。試驗條件介于影響因素試驗和長期試驗之間，通過加快市售包裝中藥物的化學(xué)或物理變化速度來考察穩(wěn)定性，對獸藥在運輸、貯存過程中可能會遇到的短暫的超常條件模擬考察，初步預(yù)測在規(guī)定貯存條件的穩(wěn)定性。

試驗?zāi)康模海?）探討藥物的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。（2）初步估測短時期超常條件下（如運輸中可能出現(xiàn)的持續(xù)幾天的高溫）藥物的穩(wěn)定性。

一般要求的試驗條件：模擬市售包裝3 批樣品，比長期放置溫度至少高15℃，一般可選擇40℃±2℃、75%±5%RH條件下，進行6個月試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣，6個月內(nèi)供試品出現(xiàn)了顯著變化，應(yīng)在中間條件下30℃±2℃、65%±5%進行試驗。

特殊要求條件：（1）對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)可不要求相對濕度。（2）對采用半通透性容器包裝的制劑(如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料瓶等)的試驗條件的指導(dǎo)原則：40℃±2℃、20%± 5%RH，CVP2010：40℃±2℃、25%± 2%RH。（3）乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等直接采用：30℃±2℃、65%±5%RH。（4）對熱敏感藥物制劑， 預(yù)計只能在冰箱(4～8 ℃)內(nèi)冷藏保存，可在25℃±2℃、60%±10%RH。（5）需要冷凍保存的獸藥可不進行加速試驗。

3.長期實驗。長期實驗的目的是考察藥物在市售包裝條件下，在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，更直接地反映藥物穩(wěn)定性特征，確定有效期和貯存條件。

長期實驗一般要求在接近藥物實際貯存條件下進行。指導(dǎo)原則：模擬市售包裝，樣品3批；25℃±2℃、60%±10%RH,取樣一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年1次。

（二）獸藥上市后穩(wěn)定性研究獸藥上市后穩(wěn)定性研究的目的是確定上市獸藥的最終穩(wěn)定性，確認包裝、貯存條件和有效期。主要研究內(nèi)容是注冊階段進行的穩(wěn)定性研究并不能完全代表實際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，需要采用實際生產(chǎn)的產(chǎn)品繼續(xù)進行長期穩(wěn)定性試驗，必要時進行加速和影響因素試驗，處方、工藝、規(guī)格、包裝材料發(fā)生變化時，也應(yīng)進行穩(wěn)定性研究。

三、獸藥穩(wěn)定性研究關(guān)注的幾個問題

1.樣品的批次和規(guī)模。

（1）批次：影響因素試驗采用1批樣品，加速試驗和長期試驗均采用3批樣品。

（2）規(guī)模：穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為一定規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品，能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量；原料藥要求合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與最終生產(chǎn)規(guī)模一致，其批量應(yīng)達到中試生產(chǎn)規(guī)模的要求；制劑要求處方、制備工藝和設(shè)備應(yīng)與最終生產(chǎn)規(guī)模一致，口服片劑、膠囊不少于10 000制劑單位，預(yù)混劑、可溶性粉不少于200 kg，大體積包裝的制劑應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍，特殊品種、劑型所需數(shù)量視具體情況而定 。

2.樣品的包裝。在做影響因素實驗時，原料藥應(yīng)將供試品置開口容器(稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成≤5 mm或≤10 mm 厚的薄層；制劑應(yīng)除去外包裝（注射劑應(yīng)不影響整體密封性）分單層置開口容器中。在做加速試驗和長期試驗時，原料藥應(yīng)采用模擬小包裝，材料和密封條件與大包裝一致；制劑應(yīng)與擬上市包裝一致。

3.考察時間點。根據(jù)獸藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性趨勢設(shè)置。長期試驗考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點要考慮穩(wěn)定性特點和劑型特點；環(huán)境因素敏感的獸藥，可考慮適當增加取樣時間點；對于微生物學(xué)指標（無菌、細菌內(nèi)毒素、微生物限度），可在起始點、終點考察。

4.考察項目。（1）選擇在獸藥保存期間易于變化，并有可能影響獸藥的質(zhì)量、安全性和有效性的項目。指標應(yīng)能靈敏反映穩(wěn)定性變化的趨勢：如含量、降解產(chǎn)物、pH值、澄清度與顏色等。（2）緊密結(jié)合產(chǎn)品和劑型特點：易吸濕藥物考察水分或干燥失重；注射液考察無菌、熱源或內(nèi)毒素，若含抗氧劑和抑菌劑，應(yīng)測定其含量；栓劑考察融變時限等。

5.分析方法。穩(wěn)定性研究采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，具有一定的專屬性、準確性、精密度、靈敏度等；分析方法的確定和方法驗證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進行；應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物)的檢查，尤其是制劑中的有關(guān)物質(zhì)檢查。

6.特殊情況下的穩(wěn)定性研究。

如軟膏、注射劑，應(yīng)提供低溫條件下的試驗數(shù)據(jù)（凍融試驗）；必要時可考察pH值、氧等因素的影響；需要溶解或稀釋后使用的制劑，如粉針、溶液、消毒劑，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性；多劑量包裝產(chǎn)品考察啟封后的穩(wěn)定性。

四、獸藥穩(wěn)定性研究的結(jié)果評價

對穩(wěn)定性研究的各項試驗結(jié)果系統(tǒng)的分析和評價，整體評判產(chǎn)品穩(wěn)定性；確定貯存條件、包裝材料/容器、有效期。

1.保存條件的確定。對三種穩(wěn)定性試驗的結(jié)果綜合分析；考慮藥物在流通過程中可能遇到的情況；貯存條件的術(shù)語描述應(yīng)規(guī)范。

2.包裝材料/容器的確定。影響因素試驗：初步確定；加速試驗和長期試驗，進一步驗證其合理性。

3.有效期確定。對試驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析；最終根據(jù)長期試驗的結(jié)果來確定；新獸藥注冊申報一般需完成影響因素試驗、加速試驗和至少12個月長期試驗，預(yù)測產(chǎn)品的有效期。

五、獸藥穩(wěn)定性研究中的常見問題

1.無樣品規(guī)模信息。

2.考察項目不全面，如制劑沒有考察相關(guān)物質(zhì)。

3.發(fā)生顯著變化時不更換條件重新進行試驗。

4.穩(wěn)定性試驗結(jié)果與理化性質(zhì)或貯存條件不符。

5.未提供相關(guān)色譜圖或提供的圖譜信息簡單，圖譜標注不清楚。

6.圖譜的重復(fù)使用或僅提供部分考察時間點的圖譜。

7.提供加工編輯后色圖譜。

8.分析方法不合適。

9.穩(wěn)定性研究結(jié)果描述模糊，如穩(wěn)定性結(jié)果中能用數(shù)據(jù)表示采用“符合規(guī)定”、“小于X%”等表示，沒有列出具體的數(shù)據(jù)。