胰腺癌經(jīng)動脈介入治療的研究現(xiàn)狀

李偉 程合 倪泉興

1.山東省中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院基礎(chǔ)化學(xué)系，山東 濟南 250355；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌經(jīng)動脈介入治療的研究現(xiàn)狀

李偉1程合2倪泉興2

1.山東省中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院基礎(chǔ)化學(xué)系，山東 濟南 250355；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌是一類惡性程度高、病情進展迅速、手術(shù)切除率低且預(yù)后極差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。患者常由于早期診斷困難而失去手術(shù)根治性切除的機會，且放、化療等治療效果不盡如人意。近年來，隨介入技術(shù)的不斷發(fā)展，微創(chuàng)性介入治療已成為提高生存質(zhì)量、延長生存期的重點研究方向之一。其中，經(jīng)動脈灌注的介入聯(lián)合化療以其相對高效、安全、簡便、并發(fā)癥和不良反應(yīng)較低等優(yōu)點，成為無法手術(shù)切除的患者延長存活期，提高生活質(zhì)量的重要治療手段之一；而以動脈介入為主的新輔助治療對提高患者的手術(shù)切除率以及生存率具有顯著意義。在基因治療成為腫瘤治療研究熱點的現(xiàn)況下，靶向治療與介入治療的結(jié)合將成為臨床胰腺癌治療的一個具有廣闊發(fā)展前景的方向。

胰腺癌； 介入治療； 動脈介入； 聯(lián)合化療； 靶向治療

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計，美國2010年胰腺癌新發(fā)病例數(shù)約43 140例，同期死亡36 800例，在所有惡性腫瘤中，發(fā)病率居第10位，是第4位癌癥死因，5年生存率僅5%～6%［1］。在我國北京、上海等大城市，胰腺癌發(fā)病率在20年間增長了約4倍，其中上?？偘l(fā)病率高達14/10萬，已經(jīng)與發(fā)達國家持平，且我國胰腺癌發(fā)病還呈現(xiàn)出比較明顯的低齡化趨勢。由于胰腺解剖位置特殊，胰腺癌臨床癥狀往往為非特異性，雖然近年來實驗室檢測技術(shù)提高，影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，以及其他診斷技術(shù)進步，但是胰腺癌的早期診斷率仍然很低，80%～85%的胰腺癌患者臨床確定診斷時就已發(fā)生局部血管侵犯或者全身的轉(zhuǎn)移而無法行根治性的切除術(shù)，只有約5%～10%的患者能行根治性切除手術(shù)，即使這部分患者，預(yù)后仍然很差。對于中晚期胰腺癌的治療，主要行化療、放療和中醫(yī)藥治療等，往往帶來較多的不良反應(yīng)，且臨床治療效果有限［2-3］。胰腺癌對靜脈化療極不敏感，以往以5-FU為基礎(chǔ)的靜脈化療，并不能提高胰腺癌患者的生存率，而且由于其血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等嚴重的不良反應(yīng)，患者的生命質(zhì)量亦沒有得到提高。近年來，吉西他濱作為一種新的抗癌藥物應(yīng)用于胰腺癌的靜脈化療，雖然較以往的以5-FU為主的化療提高了臨床受益，但即使與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，其療效仍然很低。因此，對胰腺癌的治療需要新的更有效的方法。最近幾年，胰腺癌的經(jīng)動脈介入治療取得了一定的研究進展，現(xiàn)對國內(nèi)外的胰腺癌的血管介入性治療研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 胰腺血管解剖基礎(chǔ)

胰腺的位置較深，位于腹后壁，胰腺的動脈血供主要是來自于腹腔干發(fā)出的肝總動脈、脾動脈、腸系膜上動脈，胰腺頭部的血供主要來自胃十二指腸動脈發(fā)出的胰十二指腸前上、后上動脈和腸系膜上動脈發(fā)出的胰十二指腸動脈前下、后下動脈，并吻合成血管弓。胰腺體尾部的血供主要來自脾動脈發(fā)出的胰背動脈、胰尾動脈和胰大動脈。此外，胰頭和胰體尾之間常有吻合支連接于胃十二指腸動脈、胰背動脈、胰橫動脈［4］。腸系膜上動脈常有變異分支發(fā)出胰背動脈和胰橫動脈，因此，經(jīng)腹腔干動脈或腸系膜上動脈輸注的抗癌藥物能覆蓋整個胰腺，同時經(jīng)肝動脈的輸注對胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移同樣有作用。根據(jù)胰腺的血供特點，胰頭癌通常采用經(jīng)腹腔干和腸系膜上動脈輸注化療藥物，胰體尾部癌癥通常采用經(jīng)脾動脈和腸系膜上動脈輸注藥物。

1.2 理論依據(jù)

由于胰腺癌組織常被纖維組織包裹，腫瘤組織缺乏血供，經(jīng)靜脈化療時，抗癌藥物到達癌細胞較少，同時多重耐藥基因(MDR1)的高表達，使其對化療藥物不夠敏感，另外，胰腺癌組織表達高水平的P-170糖蛋白，P-糖蛋白是一種藥物或毒素外排酶系統(tǒng)的一部分，可以迅速清除化療藥物。因此，需要提高局部化療藥物的濃度來對抗其耐藥性［5-6］，經(jīng)導(dǎo)管動脈輸注化療通過導(dǎo)管對腫瘤的供血動脈靶向治療和首過效應(yīng)，提高了化療藥物在腫瘤組織中的藥物濃度，降低了全身血液系統(tǒng)中的藥物濃度，不僅較靜脈化療提高了療效，同時也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了胰腺癌患者化療的可耐受性。胰頭癌經(jīng)腹腔干動脈和腸系膜上動脈行介入化療時，通過門靜脈回流的二次輸注，更可以殺滅門脈系統(tǒng)內(nèi)的游離腫瘤細胞，減少術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生［7］。孫建等［8］對胰腺癌介入化療后組織病理學(xué)改變進行分析，結(jié)果表明介入化療確實可以致胰腺癌細胞變性、壞死，減少癌細胞負荷，且可以激發(fā)局部的細胞免疫功能，有利于抗癌治療。介入化療可以明顯提高抗癌藥物在胰腺癌組織中的濃度，同時可以減少化療藥物在血液系統(tǒng)中的濃度，減少對心、腎、肺等的不良反應(yīng)。

1.3 技術(shù)方法

經(jīng)導(dǎo)管動脈化療一般采用Seldinger插管技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺，也有采用經(jīng)鎖骨下動脈穿刺的。首先行選擇性的腹腔動脈和腸系膜上動脈造影，根據(jù)腫瘤的部位、血供情況及侵犯的范圍確定靶血管，一般來說，對于胰頭部的腫瘤多行腹腔干和腸系膜上動脈靶向輸注抗癌藥物，分別注入總藥量的1/2，而胰體尾部的腫瘤一般以腹腔干和脾動脈作為靶血管，分別輸注抗癌藥物的1/2。伴有肝轉(zhuǎn)移的以肝動脈灌注化療后碘油栓塞。如果病灶局部造影顯示腫瘤血管明確者，可以應(yīng)用微導(dǎo)管做超選擇插管輸注化療藥物，以提高局部腫瘤組織中化療藥物的濃度及提高療效。

2 藥物選擇

2.1 化療方案

近年來，經(jīng)動脈灌注化療的研究發(fā)展很快，經(jīng)動脈灌注介入治療，化療藥物直接注入胰腺組織中，不但可以提高腫瘤組織中化療藥物的濃度，同時，可以減少化療藥物在血液系統(tǒng)及胃腸道中的藥物濃度，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的耐受性。常要的介入治療的化療藥物有：吉西他濱、5-FU、絲裂霉素、順鉑、卡鉑、四氫葉酸、多柔比星、氟尿嘧啶等，一般以吉西他濱為主，聯(lián)合1～2種化療藥物同時灌注化療，也有聯(lián)合吉西他濱靜脈化療或者同步放療的聯(lián)合治療方案(表1)。

國內(nèi)外對胰腺癌都主張采用聯(lián)合化療方案，多項研究顯示聯(lián)合應(yīng)用化療藥物能夠在一定程度上改善中晚期胰腺癌患者的癥狀，提高患者的生存時間。國內(nèi)1項前瞻性隨機臨床對照試驗研究，采用FAM(多柔比星、絲裂霉素和5-FU)方案，結(jié)果顯示介入化療組較靜脈化療組明顯提高了生存時間和腫瘤反應(yīng)率，分別是：13.3個月vs6.2個月和77.1%vs35.7%，同時，介入化療組比靜脈化療組有更好的疼痛緩解［9］。國外Mambrini等［10］報道采用5-FU、亞葉酸鈣、表柔比星和卡鉑的聯(lián)合介入治療方案，對211例符合要求的不能切除的中晚期胰腺癌患者進行化療，患者可以耐受不良反應(yīng)，中位生存期約9.2個月。Sasada等［13］對16例Ⅳ期胰腺癌患者采用經(jīng)動脈灌注5-FU聯(lián)合順鉑的化療方案，同以往采取手術(shù)、靜脈化療或者放療的患者進行歷史性對照研究，結(jié)果患者的中位生存期及1、2和3年生存率均較以往的方法有顯著的提高。另外，1項對意大利10個研究中心的650例Ⅲ期胰腺癌患者的以往治療方案及結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)以吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的，4種化療藥物聯(lián)合使用動脈灌注方案的中位生存期(16.2個月)及1年生存率(62.6%)顯著高于單用吉西他濱動脈灌注的化療方案［14］。聯(lián)合化療方案可以提高化療藥物對實體瘤的療效，抗癌藥物在作用機制上不盡相同，分別作用于細胞代謝或增生過程的不同環(huán)節(jié)，聯(lián)合化療可以對不同時期的腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用，提高化療效果，同時，還可以減少腫瘤細胞對化療藥物耐藥性的發(fā)生［15］。

近年來，新輔助治療成為胰腺癌治療上的研究熱點之一，國內(nèi)1項隨機對照前瞻性研究，將100例可切除性胰頭癌患者隨機分成實驗組和對照組各50例，實驗組采用新輔助化療，即術(shù)前化療聯(lián)合術(shù)后化療，對照組采用胰頭癌切除后予術(shù)后化療。結(jié)果顯示，實驗組疾病緩解和臨床受益反應(yīng)分別為80%和84%，血清腫瘤標志物下降明顯，26%患者術(shù)前化療后腫塊縮小，且沒有出現(xiàn)明顯的手術(shù)并發(fā)癥和嚴重的不良反應(yīng)，與對照組相比，肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生顯著降低，分別為34%和50%［16］。國外Takamori等［17］對44例胰腺癌患者術(shù)前及術(shù)后采用5-FU介入化療聯(lián)合吉西他濱靜脈化療，得到了非常顯著的療效：中位生存期達到了36.5個月，5年生存率為30.5%。這表明多模式治療發(fā)案是可行的，術(shù)前化療可以減少術(shù)前腫瘤的大小，降低手術(shù)的難度，同時減少術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對提高胰腺癌患者的手術(shù)切除率及生存率有顯著的意義。

2.2 分子靶向藥物治療

血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)與其受體VEGFR結(jié)合后，通過酪氨酸激酶磷酸化，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成及促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF-A單克隆抗體，Kindler等［18］對52例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者行貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤反應(yīng)率為21%，中位生存期為8.8個月，1年生存率為21%，主要的不良反應(yīng)為出血和穿孔。但是在隨后1項Ⅲ期的臨床隨機對照雙盲試驗中，對602例進展期胰腺癌患者，隨機分成2組，一組行吉西他濱加貝伐單抗治療，另一組行吉西他濱加安慰劑治療，其中位生存期分別為5.8和5.9個月，聯(lián)合貝伐單抗后，臨床效果并不理想［19］。另有1項包含607例胰腺癌患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗，采用吉西他濱、艾羅替尼聯(lián)合貝伐單抗的治療方案，和對照組(吉西他濱、艾羅替尼加安慰劑)相比總的生存率差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義［20］。這些均表明，可能由于胰腺癌細胞過度表達其他的一些促進腫瘤生長的因子，如：成纖維細胞生長因子、血管生成胰島素樣生長因子-1等，貝伐單抗并沒有對胰腺癌的治療顯示出良好的效果。

表 1 幾種聯(lián)合化療方案的比較研究Tab.1 Comparative study of different combined chemotherapies

表皮生長因子受體(EGFR)又稱為HER1，是一種跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，與其配體結(jié)合后，自身磷酸化，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進腫瘤細胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲和新生血管的形成。30%～89%的胰腺癌中有EGFR的表達，西妥昔單抗是一種抗EGFR的治療性抗體，在1項Ⅱ期臨床試驗中，41例EGFR表達陽性的胰腺癌患者通過西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱治療，腫瘤反應(yīng)率為12.5%，中位生存期為7.1個月，1年生存率為31.7%，并且，不良反應(yīng)可以耐受，顯示了良好的臨床治療效果［21］。曲妥珠單抗是一種人源化的中和性抗體，作用于Her-2受體，1項Ⅰ期臨床試驗，對34例高表達Her-2的胰腺癌患者行吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療，腫瘤部分反應(yīng)率為6%，41%的患者CA199下降超過50%［22］。其臨床治療效果有限，有待進一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。另外，在1項聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗和西妥昔單抗治療胰腺癌模型老鼠的研究中，與單用吉西他濱治療相比，明顯提高了生存率和腫瘤反應(yīng)率［23］，有待進一步的臨床研究論證。

癌胚抗原(CEA)是一種腫瘤相關(guān)性糖蛋白，在90%以上的胰腺癌患者中高表達，Kab201是一種抗CEA的單克隆抗體，已用于不能切除的胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗［24］。

3 栓塞的選擇

對胰腺癌供血動脈進行栓塞，可以減少化療藥物進入胃腸道及血液系統(tǒng)，減少骨髓抑制及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，同時，可以增加藥物在腫瘤組織中的滯留。另外，其本身的栓塞作用，還可以減少腫瘤的血供，增加細胞毒作用，導(dǎo)致腫瘤細胞的壞死。但是由于胰腺功能的特殊性，其對缺血的高度敏感性，可導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生，引起嚴重的不良反應(yīng)。因此對是否需要栓塞仍存在很大的爭議。Homma等［25］對胰腺周圍的血供用微鋼圈進行超選擇性的栓塞以限制血液流入腫瘤組織中，僅保留胰大動脈和胰尾動脈，雖然他們得到的臨床治療效果非常出色(中位生存期22.86個月，1、2、3年生存率分別是100%、50%和33.3%，但是他們的新技術(shù)非常復(fù)雜，不易推廣。而Sasada等［13］對16例胰腺癌患者未行特殊的栓塞，其結(jié)果(中位生存期22個月，1、2和3年生存率分別是83.3%、41.7%和16.7%)與Homma等［25］報道的相似。此外，他們也對3例血管造影顯示腫瘤血供豐富的患者進行超選擇栓塞，但是這3例患者的治療效果卻比較差。因此對是否需要栓塞，我們?nèi)匀贿€不明確。

最近，Tanaka等［26］報道了一種新的栓塞療法，他們只栓塞起源于腸系膜上動脈的分支動脈，如：胰十二指腸下動脈、胰背動脈。而并不栓塞胃十二指腸動脈、胃十二指腸前上動脈或者胃十二指腸后上動脈。這項新方法，相對于Homma等［25］報道的方法要簡單的多，同時可以增加腫瘤組織中化療藥物的濃度。另外，即使是栓塞了腸系膜上動脈及其分支，整個肝臟的血供仍可以通過腹腔干灌注覆蓋。這項新技術(shù)可能是對不可切除性胰腺癌患者治療的一種突破，但需要臨床反應(yīng)和受益等方面研究的支持。對胰腺癌的供血動脈是否需要栓塞，栓塞哪些動脈？仍不夠明確，需要新的更有說服力的研究證據(jù)。

4 血流動力學(xué)改變

對胰腺癌介入化療血流動力學(xué)的研究仍然十分有限，Shamseddine等［27］對7例胰腺癌患者行吉西他濱介入治療，4例行靜脈化療，發(fā)現(xiàn)血漿藥時曲線下面積，靜脈化療組與介入化療組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 1)。這表明靜脈組血漿中化療藥物濃度高，容易導(dǎo)致骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生，同時，到達腫瘤組織的藥物少，難以對腫瘤發(fā)揮作用，而介入治療則剛好相反。另外由于經(jīng)動脈介入化療的首過效應(yīng)，更可以增加化療藥物對腫瘤的反應(yīng)。有學(xué)者提出用血管緊張素Ⅱ聯(lián)合化療藥物對胰腺癌進行治療。AT-Ⅱ?qū)е抡５难苁湛s，而腫瘤血管不成熟，缺少平滑肌細胞和反應(yīng)神經(jīng)，對血管收縮劑無反應(yīng)。因此可以使化療藥物在腫瘤組織中的濃度升高，提高化療效果。同時，應(yīng)用血管收縮劑AT-Ⅱ后，腫瘤組織的血供得到加強，應(yīng)用CTA，可以提高胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷率［28］。

5 對生命質(zhì)量的影響

盡管目前中晚期胰腺癌行區(qū)域性動脈灌注化療的研究報道很多，但是對化療后生命質(zhì)量的研究卻并不多見［9-13］，Marjolrin等［29］將120例經(jīng)手術(shù)切除的胰腺癌患者隨機分成2組，實驗組予介入化療聯(lián)合放療，對照組不予輔助治療。結(jié)果顯示介入化療聯(lián)合放療組對社會、心理和情感功能沒有提高，但疼痛、惡心和嘔吐癥狀得到了明顯的緩解，總的患者生命質(zhì)量介入組較對照組有提高的趨勢。

6 結(jié)論

區(qū)域性動脈灌注化療與靜脈化療相比，可以顯著提高化療藥物在腫瘤組織中的濃度，同時，減少骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，對胰腺癌的化療一般都采用聯(lián)合化療的方法，聯(lián)合化療方案可以提高化療藥物對實體瘤的療效，減少腫瘤細胞對化療藥物耐藥性的發(fā)生，但是其臨床療效仍十分有限，故有必要尋找新的治療方法聯(lián)合介入治療，以提高患者的生存率。近年來，胰腺癌的新輔助化療和靶向治療研究迅速，并已取得了一定的成果。在當前的醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)時代，隨著我們對胰腺癌基礎(chǔ)領(lǐng)域研究的深入，加之介入治療技術(shù)和器材的不斷完善和改進，介入與分子生物學(xué)產(chǎn)物的結(jié)合將推動胰腺癌的治療進入一個嶄新的階段。

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The current research of intra-arterial chemotherapy on pancreatic cancer

LI Wei, CHENG He, NI Quan-xing(Department of Basic Chemistry, College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan Shandong 250355, China)

NI Quan-xing E-mail：wantongyao@gmail.com

Pancreatic cancer is a kind of digestive system cancer, known as highly malignant, rapid progression, low resection rate and poor prognosis. Patients often lose the chance of radical resection surgery because of late diagnosis. Radiotherapy, chemotherapy as well as other treatments are also not satisfactory. In recent years, with the development of intervention technology, minimally invasive intervention therapy has become a key research direction which can improve the quality of life and prolong the survival rate. Of those, the intra-arterial infusion chemotherapy,with its relative efficiency, safety, simplification, and lower complications and toxicity, has been one of the important treatments technique for unresectable patients. What’s more, the new adjuvant chemotherapy mainly by intra-arterial chemotherapy has a remarkable significance in improving the resection rate and overall survival. Under the current hot point research on the tumor gene therapy for cancer, target therapy combined with intra-arterial therapy may be a promising direction for the treatment of pancreatic cancer.

Pancreatic cancer; Intra-arterial therapy; Combined therapy; Target therapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.012

R815;R735.9

A

1007-3639(2011)06-0478-06

倪泉興 E-mail:wantongyao@gmail.com

2011-04-20

2011-06-20）