5型磷酸二酯酶抑制劑改善特發(fā)性肺動脈高壓患者預后*

曾偉杰，孫云娟，盧獻靈，熊長明，顧晴，倪新海，柳志紅，程顯聲，何建國

特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)的致死率和致殘率均很高，預后極差。1991年美國登記注冊研究表明:在肺動脈高壓特異治療出現(xiàn)前，IPAH患者平均生存期僅為2.8年［1］。2007年我院登記注冊研究顯示，IPAH及家族性肺動脈高壓患者1，2，3，5年生存率分別為68.0%，56.9%，38.9% 及 20.8%［2］。近年來，肺動脈高壓治療取得了實質(zhì)性進展。循證醫(yī)學證據(jù)充分表明了前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑治療肺動脈高壓的有效性與安全性。Meta分析結(jié)果顯示應用經(jīng)批準的特異性治療使全因死亡率降低了43%，住院率降低，運動能力及功能分級、血流動力學指標得到改善［3］，但并非所有研究均支持此結(jié)論［4］。本研究的目的在于探討PDE5抑制劑對IPAH患者生存率的影響。

1 資料與方法

患者基線資料:納入2005-05至2009-08期間在我院本部肺血管病診治中心住院并新診斷為IPAH的可隨訪到的患者89例。根據(jù)患者是否愿意接受PDE5抑制劑治療分組，其中52例患者接受PDE5抑制劑治療(PDE5抑制劑組)，37例患者未接受肺動脈高壓特異治療(對照組)。肺動脈高壓需符合以下診斷標準:靜息時肺動脈平均壓＞25mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，肺毛細血管嵌壓≤15mmHg，肺血管阻力＞240 dyn·s/cm5。IPAH的診斷均符合2009年美國肺動脈高壓專家共識的診斷標準［5］(該診斷標準依然沿用2003年威尼斯分類標準)。通過回顧性查閱病歷收集患者處于穩(wěn)態(tài)時(即未接受特異治療且病情穩(wěn)定)的基線資料，包括:人口學特征、血壓、心率、6分鐘步行距離、Borg呼吸困難指數(shù)、世界衛(wèi)生組織(WHO)肺動脈高壓功能分級、血生化指標及血流動力學指標。通過四腔Swan-Ganz漂浮導管和(或)豬尾導管測定右心各腔室及肺動脈壓力及肺毛細血管楔壓。心輸出量由Fick法或熱稀釋法測定。

隨訪:通過電話隨訪和(或)查閱患者門診病歷獲取患者生存狀態(tài)及治療情況。若發(fā)生死亡，則進一步了解死亡的時間及原因，隨訪時間為1～61個月，平均(20.12±14.69)個月。生存分析以確診日期作為起點，死亡或最后一次聯(lián)系到患者的時間或隨訪截止日期作為終點。

統(tǒng)計學分析:統(tǒng)計分析采用SPSS 13.0軟件包，連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，分類變量用頻數(shù)和頻率進行描述。連續(xù)變量組間比較采用t檢驗。分類變量組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。應用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank方法進行比較。采用COX比例風險模型對可能影響預后的因素進行單、多因素分析。單因素COX分析變量進入方式為Enter。多因素COX分析納入單因素分析有意義的變量，變量進入方式為Forward LR。由于6分鐘步行距離試驗例數(shù)僅有41例，分別進行納入或排除6分鐘步行距離的多因素COX分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

PDE5抑制劑組及對照組患者基線特征比較:52例患者服用了PDE5抑制劑，其中49例服用西地那非，3例服用伐地那非。PDE5抑制劑組與對照組在年齡、性別、身高、體重、血壓、心率、WHO肺動脈高壓功能分級、6分鐘步行距離、血流動力學及接受基礎治療(包括地高辛、利尿劑及華法林)比例，差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。PDE5抑制劑組總膽紅素水平［(26.50±13.40)μmol/L］顯著高于對照組［(21.03±10.52)μmol/L］，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);其余血生化指標如，尿酸、N-末端腦鈉肽前體、動脈血氧飽和度及混合靜脈血氧飽和度在兩組人群中，差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。見表1

表1 兩組基線特征比較()

表1 兩組基線特征比較()

注:與對照組比較 *P＜0.05。△對照組n=14，PDE5抑制劑組n=27;△△對照組n=30，PDE5抑制劑組n=44;▲對照組n=35，PDE5抑制劑組n=50;▲▲對照組n=37，PDE5抑制劑組n=48;#對照組n=36，PDE5抑制劑組n=52。PDE5:5型磷酸二酯酶 WHO:世界衛(wèi)生組織1mmHg=0.133 kPa

對照組(n=37)PDE5抑制劑組(n=52)31.84±10.93 30.98±10.82女性［例(%)］26(70.3) 30(57.7)身高(cm) 162.19±8.28 164.51±8.23體重(kg) 56.84±9.20 56.60±10.86收縮壓(mmHg) 113.05±17.49 107.58±15.54舒張壓(mmHg) 76.46±13.04 74.00±11.54心率(次/分) 78.61±15.42 80.10±13.06 WHO肺動脈高壓功能分級(級) 2.51±0.69 2.65±0.596分鐘步行距離△(m) 355.93±75.06 330.04±88.84 Borg呼吸困難指數(shù)△ 2.29±1.12 3.11±1.42總膽紅素(μmol/L) 21.03±10.52 26.50±13.40*尿酸(μmol/L) 380.95±99.76 383.71±107.69 N-末端腦鈉肽前體△△(fmol/ml) 1147.87±931.71 1537.16±1178.34動脈血氧飽和度▲(%) 95.39±2.10 94.69±3.23混合靜脈血氧飽和度#(%) 67.21±8.14 64.15±8.29右房壓▲▲(mmHg) 9.07±6.98 8.76±7.27肺動脈平均壓(mmHg) 58.68±14.02 65.17±22.29肺循環(huán)血流量#(L/min) 3.41±0.94 3.57±1.23心臟指數(shù)#［L/(min·m2)］2.16±0.57 2.23±0.73全肺阻力#(dyn·s/cm5) 1543.35±677.61 1622.41±742.07地高辛［例(%)］30(81.1) 40(76.9)利尿劑［例(%)］32(86.5) 47(90.4)華法林［例(%)］27(73.0) 41(78.8)年齡(歲)

PDE5抑制劑對IPAH患者預后的影響:對89例患者平均隨訪(20.12±14.69)個月，26例患者死亡，其中2例猝死，1例死于心源性休克，23例死于右心衰竭。PDE5抑制劑組及對照組分別有11例占21.2%(11/52)及15例占40.5%(15/37)患者死亡，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。PDE5抑制劑組患者1、2、3年的生存率(88.5%、76.1%、71.0%)高于對照組(69%、55.3%、55.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。根據(jù)WHO肺動脈高壓功能分級將患者分為Ⅰ/Ⅱ級，Ⅲ/Ⅳ級兩層。結(jié)果在Ⅰ/Ⅱ級的患者中，PDE5抑制劑 1、2、3年的生存率(94.7%、86.8%、86.8%)比對照組(82.8%、73.6%、73.6%)高，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在Ⅲ/Ⅳ級的患者中，PDE5抑制劑 1、2、3年的生存率(84.8%、70.9%、63.8%)高于對照組(52.9%、38.6%、38.6%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

單因素COX比例風險回歸分析:年齡，體重，收縮壓，WHO肺動脈高壓功能分級，6分鐘步行距離，混合靜脈血氧飽和度，右房壓，肺循環(huán)血流量，全肺阻力，接受PDE5抑制劑治療是患者預后的預測因素。見表2

表2 89例患者單因素COX比例風險回歸分析

當未包括6分鐘步行距離時，84例患者多因素COX分析結(jié)果顯示:體重［風險比(HR)=0.944，95%可信區(qū)間(CI):0.891～0.999，P=0.047］，混合靜脈血氧飽和度(HR=0.934，95%CI:0.890 ～0.981，P=0.006)，接受PDE5抑制劑治療(HR=0.314，95%CI:0.137～0.716，P=0.006)三參數(shù)將有助于評估IPAH患者的預后。

納入6分鐘步行距離時，41例患者多因素COX分析結(jié)果顯示:年齡(HR=0.860，95%可信區(qū)間(CI):0.777～0.952，P=0.004)，6 分鐘步行距離(HR=0.984，95%CI:0.974 ～0.993，P=0.001)，接受PDE5 抑制劑治療(HR=0.072，95%CI:0.016 ～0.331，P=0.001)三參數(shù)將有助于評估IPAH患者的預后。

3 討論

既往研究表明PDE5抑制劑可改善肺動脈高壓患者6分鐘步行距離及血流動力學指標，然而其對IPAH患者預后的影響尚不明確。本研究結(jié)果顯示PDE5抑制劑可明顯改善IPAH患者預后，是影響患者預后的獨立預測因素。

本研究在既往基礎上，進一步發(fā)現(xiàn)PDE5抑制劑對患者預后的有益作用。有研究顯示總膽紅素高的患者預后不良［6］。本研究中，PDE-5抑制劑組總膽紅素較對照組顯著增高，提示預后不良，但PDE-5抑制劑組累積生存率卻明顯高于對照組。同時，本研究PDE5抑制劑組患者生存率與既往文獻報道的結(jié)果相似。McLaughlin等［7］研究表明，WHO肺動脈高壓功能Ⅲ級及Ⅳ級的IPAH患者經(jīng)依前列醇治療后，其1，2，3年生存率分別為87.8%，76.3%及62.8%。本研究顯示，接受PDE5抑制劑治療的WHO肺動脈高壓功能分級為Ⅲ級及Ⅳ級的患者生存率類似。盡管依前列醇、吸入用伊洛前列素、皮下注射曲前列素及波生坦均可改善肺動脈高壓患者預后［8-13］，但從服用的方便性、藥物依從性及經(jīng)濟因素方面考慮，PDE5抑制劑較其他肺動脈高壓特異治療藥物有著明顯的優(yōu)勢。

特異治療改善預后的作用在病情較重的患者(WHO肺動脈高壓功能分級Ⅲ/Ⅳ級的患者)更明顯，本研究結(jié)果與Sastry等［14］的研究一致。對于WHO肺動脈高壓功能分級Ⅳ級且無法接受強化治療(聯(lián)合治療、依前列醇)的患者，可嘗試使用PDE-5。在WHO肺動脈高壓功能分級為Ⅰ/Ⅱ級的患者中，PDE5抑制劑組累積生存率較對照組有改善的趨勢。導致此結(jié)果的原因可能有:①納入研究的患者數(shù)量有限;②病情較輕的患者預后較好，本研究的觀察時間有限;③既往的研究顯示，病情較輕的患者接受特異治療后改善的空間較?。?5］。

Sastry等［14］的研究提示西地那非改善患者的預后，但他們的研究選擇的是處于非同一時期的患者作為對照，存在一定的局限性。因為隨著診斷意識的提高，從出現(xiàn)癥狀至確診的時間將有逐步縮短的趨勢。而且，隨著指南的推廣，具有改善預后作用的華法林的比例逐步增高［16］。因此選擇非同一時期的患者作為對照存在夸大了西地那非的治療效果的可能性。本研究選擇處于同時期未接受特異治療的患者作為對照，同時患者所接受的華法林的治療比例在兩組間差異無統(tǒng)計學意義，其優(yōu)勢在于增強了說服力。

既往研究表明，有創(chuàng)指標［1，17］如右房壓、肺血管阻力、心指數(shù);運動耐量指標如6分鐘步行距離［18］、WHO肺動脈高壓功能分級［1］等均與患者預后相關。本研究單因素COX分析結(jié)果與前述研究一致。在41例資料完整的亞組分析中，多因素COX分析結(jié)果證實6分鐘步行距離是評價IPAH患者預后的獨立預測因素，強調(diào)6分鐘步行距離這一簡單易行指標的實用性［19］。

由于目前臨床情況所決定，大部分患者服用的是PDE5抑制劑，其中西地那非又占絕大部分。因此我們尚不明確肺動脈高壓不同類型特異治療藥物，不同PDE5抑制劑藥物，不同給藥方式(聯(lián)合及單藥)治療對肺動脈高壓患者預后的影響是否存在差別。

綜上所述，PDE5抑制劑對改善IPAH患者的預后有益。

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