阿托伐他汀鈣對(duì)慢性心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素及心功能的影響

盛駿骎 蔣世峰 毛旭東

內(nèi)皮素(ET)是迄今為止體內(nèi)已知的最強(qiáng)大的血管收縮物質(zhì)。近年來(lái)研究證明，ET的異常增高在心力衰竭(HF)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，參與了HF的病理生理過(guò)程，且能反映心功能的可持續(xù)狀態(tài)，可作為判斷HF療效及預(yù)后的指標(biāo)。阿托伐他汀鈣能抑制肥大細(xì)胞表面積的增大，又能抑制心肌細(xì)胞蛋白合成的增加，而且對(duì)其特征性生化指標(biāo)心鈉肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)的改變亦具有明顯調(diào)控作用［1］。但是，阿托伐他汀鈣在臨床上對(duì)慢性HF患者的治療作用如何尚缺乏大量臨床資料。本文選擇我院2009年1月至2009年9月住院的慢性缺血性HF患者，觀察阿托伐他汀鈣對(duì)心臟舒張功能的作用和對(duì)ET-1的影響，探討阿托伐他汀鈣能否通過(guò)降低血漿ET-1濃度達(dá)到改善HF患者心功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究入選HF患者共98例，均為2009年1月至2009年9月我院收治的住院患者，其中男59例，女39例;年齡53～85歲，平均 (69.7±10.5)歲。冠心病46例，擴(kuò)張型心肌病11例，高血壓病33例，風(fēng)濕性心臟病8例。按紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本組病例均屬Ⅱ～Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝腎功能不全;(2)嚴(yán)重感染;(3)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩，靜息狀態(tài)下心率＜50次/min;(4)靜息狀態(tài)下收縮壓 ＜90 mmHg;(5)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯;(6)糖尿病;(7)慢性阻塞性肺疾病;(8)有心肌梗死病史者;(9)對(duì)阿托伐他汀鈣過(guò)敏或不耐受者;(10)甲狀腺功能減退者;(11)惡性病變者;(12)已有神經(jīng)肌肉病變者;(13)孕婦及哺乳者。正常組30例，其中男17例，女13例，年齡52～77歲，平均 (65.3±9.4)歲，選自門(mén)診健康查體者，均無(wú)心臟病、高血壓、免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病，心功能均為NYHAⅠ級(jí)，LVEF≥50%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間心功能比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。

1.2 分組 98例患者被隨機(jī)分為治療組(49例)和對(duì)照組(49例)，治療組男30例，女19例，年齡55～85歲，平均(72±10.2)歲，病程8月至11年，平均(4.5±2.2)年。對(duì)照組男29例，女20例，年齡53～84歲，平均(71±9.4)歲，病程1～12年，平均(4.5±2.7)年。2組均給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑、地高辛和β受體阻滯劑。治療組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(立普妥，美國(guó)輝瑞制藥公司)20 mg晚飯后頓服，治療12月。2組患者在年齡、性別構(gòu)成比、心功能分級(jí)及血脂水平上無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 試驗(yàn)方法 (1)心功能評(píng)估按NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);(2)實(shí)驗(yàn)室檢查:所有受試者治療前及治療1月、6月及12月后均取空腹靜脈血，0.129 mol/L枸櫞酸鈉抗凝，3000 r/min離心10 min后分離并留取上層血漿，置－80℃凍存。采用放射免疫法測(cè)定血漿ET-1水平。(3)心臟彩超測(cè)定:采用美國(guó)Acuson公司產(chǎn)Scquia256型彩色多普勒超聲顯像儀測(cè)定左室功能指標(biāo)。在治療前、治療后1月及12月分別測(cè)定左室舒張末內(nèi)徑和LVEF，所有數(shù)據(jù)由同一名醫(yī)師測(cè)量并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)和方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能、LVEF與血漿ET-1水平相關(guān)性 治療組的ET-1和LVEF水平均較正常組明顯增高(P＜0.05或P＜0.01);心功能Ⅳ級(jí)者的ET-1水平較心功能Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)者增高明顯(P＜0.01);LVEF＜30%者ET-1水平較 LVEF 30%～50%者明顯升高(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 血漿ET-1水平與心功能、LVEF的關(guān)系(±s)

表1 血漿ET-1水平與心功能、LVEF的關(guān)系(±s)

注:與正常組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;HF組中與Ⅳ級(jí)比較，△△P＜0.01;HF組中與LVEF＜30%比較，##P＜0.01

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2.2 治療12月后治療組血漿ET-1、TC、TG、LDL-C及ET-1水平明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2 治療組治療前后血脂及ET-1水平比較(±s，n=49)

表2 治療組治療前后血脂及ET-1水平比較(±s，n=49)

注:與用藥前比較，＊＊P＜0.01

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2.3 治療組與對(duì)照組治療前左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、LVEF、心排出量比較無(wú)顯著性差異。治療12月后治療組左室收縮末期內(nèi)徑明顯減小(P＜0.01)，左室舒張末期內(nèi)徑、LVEF、心排出量較治療前明顯增加(P均＜0.01)，與對(duì)照組比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 服藥1月、6月及12月后復(fù)查血尿常規(guī)、血糖、血肌酐、尿素氮、肌酸激酶，2組均未見(jiàn)異常改變。治療組中2例患者谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶稍有升高，療程結(jié)束后恢復(fù)正常，均未中斷治療。

表3 2組治療前后超聲心動(dòng)圖比較(±s，n=49)

表3 2組治療前后超聲心動(dòng)圖比較(±s，n=49)

注:與治療前比較，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組比較，△△P＜0.01

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3 討論

ET-1是日本學(xué)者1988年從豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分離純化出來(lái)的由21個(gè)氨基酸組成的血管活性肽，是迄今為止作用最強(qiáng)，最持久的縮血管物質(zhì)之一［2］，參與心肌缺血、高血壓等疾病的病理生理過(guò)程。ET-1除了血管收縮作用外，還能刺激心肌收縮，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)，刺激平滑肌細(xì)胞增殖。ET-1還能夠促血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂，可能在血管疾病的發(fā)展中起作用。內(nèi)皮功能失調(diào)是促進(jìn)心血管疾病發(fā)展的一個(gè)主要因子。在缺血、缺氧、毒素、應(yīng)激、血管壁損傷等因素作用下，ET-1分泌增加，其具有顯著的收縮血管作用，影響心功能。Giannessi等［3］發(fā)現(xiàn) HF患者血漿ET-1濃度明顯升高。國(guó)外亦有研究發(fā)現(xiàn)，輕型或無(wú)明顯癥狀的HF患者，血漿ET-1即已升高，并且隨著病情的發(fā)展其升高愈顯著，與病變程度相關(guān)，而不與病因相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，HF患者血漿ET濃度顯著高于正常人。心功能越差ET-1升高越明顯。由于HF時(shí)患者血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能均受到損害，自分泌舒血管物質(zhì)的能力下降，相反縮血管肽ET的釋放增多。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多種血管活性物質(zhì)的量變，可能與HF的程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示HF患者ET-1水平顯著高于正常組，而且不同心功能分級(jí)HF患者ET-1水平表現(xiàn)出明顯的差異，心功能Ⅳ級(jí)患者ET-1水平增高最顯著，心功能Ⅲ級(jí)次之，心功能Ⅱ級(jí)的患者最低。這一結(jié)果提示HF患者血漿ET水平與HF患者的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明HF患者ET-1水平增高可作為判斷HF病情的指標(biāo)之一。

目前認(rèn)為自分泌和(或)旁分泌的ET可能通過(guò)以下幾種機(jī)制參與了HF的病理過(guò)程:(1)ET對(duì)心肌細(xì)胞有直接毒性作用［4］，HF時(shí)心肌產(chǎn)生ET增加，從而促進(jìn)HF進(jìn)展;(2)ET對(duì)心肌細(xì)胞有強(qiáng)力的致肥厚作用，其絲裂原作用促使心肌細(xì)胞發(fā)生非適應(yīng)性肥大，引起心室重構(gòu);(3)ET長(zhǎng)期刺激HF心肌收縮，增加能量消耗，加重HF;(4)ET可致室性心律失常［5］。此外，HF患者的ET增加還可激活神經(jīng)體液機(jī)制，使血管收縮和外周阻力增加，促進(jìn)HF的加重，同時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活使血管緊張素Ⅱ增加，促使ET釋放增加，形成惡性循環(huán)。綜上所述，血漿ET-1水平可用于心功能的評(píng)估，能較好地反映心臟負(fù)荷的變化及泵血功能的改變，可作為評(píng)估心功能的生化指標(biāo)之一。

Ergul等［6］發(fā)現(xiàn)HF患者心肌組織中前體大分子ET和ET轉(zhuǎn)換酶較正常心肌組織分別高出3～4倍。這說(shuō)明HF這一病理生理過(guò)程本身對(duì)內(nèi)皮功能造成了一定損害，這一結(jié)果為臨床尋求和利用保護(hù)內(nèi)皮藥物治療HF提供了理論依據(jù)［7］。研究表明選擇性和非選擇性ET-1受體拮抗劑對(duì)HF的治療均是有效的［8］。

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注他汀類(lèi)藥物對(duì)慢性HF的有益作用。已有證據(jù)顯示，他汀治療可顯著降低HF患者的病死率和因HF的住院率［9］，他汀治療亦可降低HF患者的2年病死率［10］。因此，他汀類(lèi)藥物，除了具有調(diào)脂作用之外，其保護(hù)血管內(nèi)皮的作用日益受到重視。他汀類(lèi)藥物具有上調(diào)NO合成酶，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放黏附分子、炎癥相關(guān)因子和增殖因子等作用。臨床研究也證實(shí)，他汀類(lèi)藥物能顯著改善動(dòng)脈順應(yīng)性，減輕左心室肥厚的作用，還有利于高血壓患者的血壓控制，有獨(dú)立于降低膽固醇之外的協(xié)助降壓和改善動(dòng)脈血管彈性的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類(lèi)藥物后，ET-1明顯降低，進(jìn)一步說(shuō)明他汀類(lèi)藥物是具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。其可能的機(jī)制是降低ET-1的水平，保護(hù)血管內(nèi)皮達(dá)到改善心功能的目的。

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