老年癡呆藥物研究進(jìn)展

謝雨禮

大冢（上海）藥物研究開發(fā)有限公司,上海 201203

癡呆病(Dementia)是一種持續(xù)性的智能障礙，病因十分復(fù)雜，既有遺傳因素，又有后天的環(huán)境影響和誘發(fā)，可引起癡呆的疾病高達(dá)百余種。其中，老年人常犯的癡呆主要有兩種：一是老年性癡呆，即阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer’s disease， AD）；二是血管性癡呆(Vascular Dementia,VD)。這兩種類型占到老年期癡呆的80%以上。老年癡呆病，由德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年首先發(fā)現(xiàn)，因此以其名字命名。這是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，早期表現(xiàn)為短期記憶力缺失，隨著疾病的發(fā)展，大腦神經(jīng)細(xì)胞功能逐漸喪失，造成記憶力、判斷力、方位感、注意力和語(yǔ)言能力的損傷，并伴有行為和人格方面的改變，最終在5～10年內(nèi)導(dǎo)致病人死亡。近年來(lái)，AD的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人生命健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。根據(jù)阿爾茨海默氏病國(guó)際（AD International）的年度報(bào)告[1]，2010年全世界年齡大于60歲的老人達(dá)7.5854億，其中約4.7%、3556萬(wàn)人患有不同程度的AD。到2030年和 2050年，這個(gè)數(shù)字將大幅上升，分別達(dá)到6569萬(wàn)和11538萬(wàn)，其中尤以中國(guó)和印度等發(fā)展中人口大國(guó)增加最為迅速。在我國(guó)，大多數(shù)人認(rèn)為中國(guó)的AD發(fā)病率低于西方國(guó)家，其實(shí)這是個(gè)誤區(qū)，主要原因是人們一直認(rèn)為記憶力衰退是人衰老的一部分，不是疾病，也很少到醫(yī)院就診。我國(guó)老年癡呆病的大規(guī)模調(diào)查表明，中國(guó)并非癡呆病的低發(fā)區(qū)，發(fā)病率與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相近，而且AD的發(fā)病率要明顯高于血管性癡呆[2]。由于AD病人生活不能自理，長(zhǎng)期需要專人照顧，因此給病人帶來(lái)痛苦的同時(shí)，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為不可忽視的社會(huì)問(wèn)題。瑞典的Karolinska研究所2005年的一項(xiàng)研究估計(jì)，全球癡呆病的花費(fèi)，如果包括非直接的費(fèi)用，每年高達(dá)3000多億美元，其中AD占到絕大部分[3]。AD非常頑固難治，其發(fā)病機(jī)制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈該病的有效方法。目前AD一線治療藥物，比如乙酰膽堿酶（AChE）抑制劑，只能緩解早期病人的認(rèn)知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無(wú)法阻止病情的進(jìn)展。因此尋找具有治療作用 （disease-modifying）的抗AD藥物成為當(dāng)前藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。由于AD帶來(lái)的社會(huì)問(wèn)題，這一領(lǐng)域也已引起世界各國(guó)政府的高度重視，成為優(yōu)先支持的研究之一。近年來(lái)，神經(jīng)生理、生化和藥理等方面的基礎(chǔ)研究不斷深入，導(dǎo)致AD藥物的研究和開發(fā)不斷取得階段性進(jìn)展，但大多集中在臨床前研究。最近幾個(gè)寄予厚望的新藥，如輝瑞的Latrepirdine和禮來(lái)的Semagacestat，三期臨床相繼失敗，讓人們重新開始審視AD藥物的研發(fā)策略，主要集中在對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的理解，診斷的缺陷，靶點(diǎn)的選擇以及臨床方案的設(shè)計(jì)等方面。本文將對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制作簡(jiǎn)單介紹，并回顧基于這些機(jī)制的上市藥物和臨床研究藥物，希望從這些成功和不成功的案例中得到啟發(fā)，為今后AD藥物的開發(fā)和研究提供思路和方向。

1 AD的發(fā)病機(jī)制

如圖1所示，AD在病理方面具有兩大顯著特征：一是 β 淀粉樣多肽（β-amyloid Peptide， Aβ）在大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞外累積沉淀形成β淀粉樣斑（Aβ plagque）；二是腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles）。另外，神經(jīng)元突觸功能異常，錐體神經(jīng)細(xì)胞丟失以及乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的大量降解也是較為常見的病理改變。

自20世紀(jì)90年代提出所謂的 “Amyloid Hypothesis”以來(lái)，人們普遍認(rèn)為Aβ是AD發(fā)病機(jī)制的核心。具有神經(jīng)毒性的Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)累積誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，引起和促進(jìn)一系列病理變化，最終導(dǎo)致AD復(fù)雜多樣的病理特征和臨床表現(xiàn)。因此以抑制和清除Aβ或其聚集的斑塊為目的治療手段成為當(dāng)前藥物開發(fā)的重要方向之一。盡管Aβ假說(shuō)一直受到爭(zhēng)議，但目前還沒(méi)有其它理論能夠替代它當(dāng)前在AD研究領(lǐng)域的地位。首先，Aβ沉積是老年癡呆最典型的病理特征之一，Aβ沉積和疾病的發(fā)生和進(jìn)展具有很強(qiáng)的相關(guān)性，通過(guò)老年斑診斷老年癡呆，準(zhǔn)確率達(dá)到80%以上，另外10%～20%誤診一般都屬于其它癡呆類型[4]。最近的研究表明，大腦區(qū)域的Aβ40和Aβ42含量幾乎與AD病人臨床上認(rèn)知能力損傷具有定量的相關(guān)性，特別是在疾病的早期階段表現(xiàn)尤為突出[5]。另外，已經(jīng)成熟的Aβ蛋白可能不是唯一的致病因素，可溶性的、體積較小的Aβ分子寡聚體神經(jīng)毒性更強(qiáng)，與神經(jīng)細(xì)胞的損傷具有密切的相關(guān)性[6]。第二個(gè)強(qiáng)有力支持Aβ假說(shuō)的證據(jù)是基因突變方面的。變異的Aβ前體蛋白（APP）或參與其切割的蛋白，如Presenilin 1和2的突變都會(huì)異常增加Aβ的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致早期發(fā)生的老年癡呆或家族性老年癡呆（familiar AD）。雖然家族性老年癡呆在所有病例中只占到2%左右，但這些基因突變攜帶者幾乎100%會(huì)患AD，強(qiáng)烈支持Aβ在AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用[7]。大部分AD是所謂的零星發(fā)生的老年癡呆（Sporadic AD），一般發(fā)生較晚，遺傳性也沒(méi)有家族性AD這樣強(qiáng)，然而有關(guān)基因的變異也能大大增加患病的可能性。目前研究最多的是一個(gè)與脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因ApoE，雖然ApoE變異致病沒(méi)有象APP和Presenilin一樣與Aβ直接相關(guān)，其他功能可能也參與作用，但ApoE變異確實(shí)也能加快Aβ的沉積[8]。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，特別是轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)度表達(dá)APP等與Aβ相關(guān)的人類基因，能夠重現(xiàn)AD的一些典型病理特征，而且表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶力的衰退，成為研究AD和開發(fā)藥物的有用工具，也為Aβ假說(shuō)提供了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)。然而，Aβ通過(guò)何種機(jī)制調(diào)節(jié)其細(xì)胞神經(jīng)毒性還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究。

大部分基于Aβ假說(shuō)的藥物還處于各個(gè)階段的研究當(dāng)中，目前還沒(méi)有成功上市的例子。倒是幾個(gè)抑制Aβ產(chǎn)生的小分子藥物和清除Aβ斑塊的疫苗臨床研究失敗案例為Aβ假說(shuō)的反對(duì)者提供了依據(jù)。其他與Aβ假說(shuō)競(jìng)爭(zhēng)的理論也因此日益受到重視。其中最具代表性就是以Tau為核心的致病機(jī)理。上述提到神經(jīng)細(xì)胞里含有高度磷酸化Tau形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是老年癡呆另一個(gè)標(biāo)志性病理特征。有研究表明，認(rèn)知紊亂與纖維纏結(jié)的位置和含量有密切的相關(guān)性[9]。變異的Tau可導(dǎo)致前頭側(cè)頭型癡呆（frontotemporal dementia），這表明 Tau 與癡呆癥直接相關(guān)[10]。雖然這類癡呆在病理特征和臨床癥狀上與AD有所不同，但表明Tau異?？梢砸鹕窠?jīng)細(xì)胞丟失和認(rèn)知紊亂，在AD中絕不只是病變結(jié)果這么簡(jiǎn)單。Tau是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白，與微管蛋白（Tubulin）有很高的親和性，可以穩(wěn)定神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)，保證神經(jīng)元運(yùn)輸通道的暢通。在老年癡呆病人中，Tau被過(guò)度磷酸化，從而聚集成不溶的纖維纏結(jié)。這些纖維纏結(jié)有直接的神經(jīng)毒性，也可消耗可溶性的Tau，阻斷神經(jīng)元的運(yùn)輸通道。兩種因素都可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生和惡化[11]。

線粒體功能紊亂 （Mitochondrial dysfunction）在AD中出現(xiàn)較早，常常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和凋亡，被認(rèn)為是神經(jīng)性退變的原因之一[12]。APP和Aβ通過(guò)特殊運(yùn)輸機(jī)制，能夠進(jìn)入線粒體中與許多線粒體關(guān)鍵元件相互作用，破壞能量代謝和其正常功能。大腦炎癥（Inflammation）是AD重要的臨床表現(xiàn)之一。臨床統(tǒng)計(jì)表明，服用非甾體抗炎藥可減少患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[13]。最近一項(xiàng)基因篩選發(fā)現(xiàn)了CR1（complement receptor 1），它是一個(gè)調(diào)節(jié)自身免疫的關(guān)鍵基因，其突變是患老年癡呆的危險(xiǎn)因素之一，從而建立了炎癥和老年癡呆的基因鏈接[14]。其他AD的致病機(jī)制還包括活性氧化自由基（ROS）的大量產(chǎn)生對(duì)大腦分子的損傷；鈣、銅、鋅、鉀等陽(yáng)離子代謝紊亂；脂質(zhì)和能量代謝紊亂等[15]?；谶@些機(jī)制開發(fā)的藥物，都已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。

2 AD的治療藥物

隨著人口老齡化，老年癡呆的發(fā)病率迅速升高，其治療藥物市場(chǎng)前景巨大。據(jù)Research and Market的分析報(bào)告[16]，2008年全球老年癡呆藥物市場(chǎng)達(dá)到54億美元，到2015年將會(huì)達(dá)到64億美元。輝瑞、禮來(lái)等世界制藥巨頭都在加快抗AD藥物的開發(fā)，以期在未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中奪得先機(jī)。除上市藥物外，截至2010年，世界藥物研究開發(fā)信息庫(kù)“Pharmaprojects”中收錄處于臨床的AD藥物高達(dá)130余個(gè)，還有數(shù)百個(gè)處于臨床前研究。這些藥物包括小分子化合物、疫苗、抗體、特殊制劑，以及神經(jīng)元再生和干細(xì)胞治療等多種治療手段。以下將對(duì)部分上市和處于臨床研究的AD藥物作一簡(jiǎn)要介紹。

2.1 上市藥物

臨床上用于治療AD的藥物大概有10余種，主要是擬膽堿藥物和改善腦代謝的益智藥?，F(xiàn)已知腦內(nèi)乙酰膽堿的含量與記憶力密切相關(guān)。老年癡呆病人大腦中乙酰膽堿大量減少，引起記憶力衰退，補(bǔ)充膽堿類物質(zhì)能改善其記憶力和思維能力。直接給予膽堿或卵磷脂，由于代謝太快，不能增加乙酰膽堿的含量。而抑制乙酰膽堿水解酶可延緩乙酰膽堿的代謝分解，從而延長(zhǎng)突觸后受體的興奮，改善記憶力。乙酰膽堿酶抑制劑是目前治療AD的一線藥物。

如圖2所示，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的5個(gè)抗老年癡呆藥物，其中4個(gè)為乙酰膽堿酶抑制劑，包括他克林（Tacrine）、多奈派齊（Donepezil）、利斯的明（卡巴拉汀，Rivastigmine）和加蘭他敏（Galanthamine）。 國(guó)內(nèi)研制的哈伯英或石杉?jí)A甲，是我國(guó)學(xué)者從石杉屬植物千層塔分離得到的一種生物堿，也是主要通過(guò)抑制乙酰膽堿酶達(dá)到改善記憶的療效。乙酰膽堿酶抑制劑只能改善AD病人的癥狀，而不能延緩疾病的進(jìn)程，主要對(duì)于早期AD病人療效較好。鹽酸美金剛胺是唯一用于中度和嚴(yán)重階段AD的藥物。美金剛胺的作用機(jī)制與乙酰膽堿酸抑制劑也有所不同，主要是通過(guò)阻斷NMDA受體，延緩能損害神經(jīng)細(xì)胞的興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glutamate）的釋放。由于作用機(jī)制不同，美金剛胺可與乙酰膽堿酶抑制劑合用，增加療效。比如，在一項(xiàng)由404位中度和嚴(yán)重的AD病人參加的三期臨床研究中，美金剛胺和多奈派齊合用比單獨(dú)使用多奈派齊取得明顯更好的療效[17]。這些藥物除他克林由于肝臟毒性逐漸退出市場(chǎng)外，在國(guó)內(nèi)都有銷售。如圖3所示，輝瑞的多奈哌齊目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上處于領(lǐng)先地位，占到市場(chǎng)份額的58%左右。石杉?jí)A甲和Forest Laboratories的美金剛胺市場(chǎng)份額相當(dāng)，但美金剛胺應(yīng)該更具前景。

改善腦代謝的益智藥一般具有擴(kuò)張腦血管的作用，臨床上常用于腦損傷后的恢復(fù)，這些藥物對(duì)老年癡呆的某些癥狀如記憶力衰退、適應(yīng)環(huán)境能力降低等有不同程度的改善作用。常用于老年癡呆的藥物包括西坦類藥物，吡硫醇，鈣離子拮抗劑尼莫地平等。

2.2 處于臨床研究的藥物

目前上市的藥物對(duì)老年癡呆都只能起到改善癥狀的作用。因此到目前為止，仍缺乏控制疾病進(jìn)程的有效治療手段?；贏β假說(shuō)和Tau蛋白等新機(jī)制開發(fā)的藥物都還處于臨床研究階段。

2.2.1 以Aβ為靶點(diǎn)的藥物

2.1.1.1 降低Aβ產(chǎn)生的藥物

APP代謝產(chǎn)生Aβ的過(guò)程是APP被β和γ分泌酶 (beta-and gamma-secretase)裂解為具有40、42或43個(gè)氨基酸的Aβ小肽。Aβ分子具有自發(fā)聚合的能力，它能在細(xì)胞外聚集成寡聚體、纖維和斑塊等各種存在形式。因此抑制β和γ分泌酶成為阻止Aβ分子產(chǎn)生的有效手段(表1)。β分泌酶有許多底物，因此含有廣泛的底物結(jié)合區(qū)域，另外抑制劑還需通過(guò)血腦屏障，開發(fā)其抑制劑很具有挑戰(zhàn)性。目前只有5個(gè)化合物進(jìn)入了一期臨床。其中CoMentis開發(fā)的CTS-21166在健康成年人中口服給藥，可以降低血漿中Aβ的含量，并且具有很好的耐受性[18]。有意思的是降血糖藥物羅格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮 (Pioglitazone)，通過(guò)刺激PPARγ受體可以抑制β分泌酶的表達(dá)，并促進(jìn)APP的降解，從而減少Aβ的產(chǎn)生[19]。然而，臨床研究表明，這些藥物對(duì)AD病人的認(rèn)知能力并沒(méi)有改善作用[20]，加之最近FDA對(duì)羅格列酮潛在心臟毒性的警告，PPARγ激動(dòng)劑作為AD治療藥物的開發(fā)都已停止。

γ分泌酶負(fù)責(zé)Aβ產(chǎn)生的最后一步裂解，其抑制劑開發(fā)曾經(jīng)是AD藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。禮來(lái)的小分子γ分泌酶抑制劑Semagacestat(LY-450139)能夠有效地減少Aβ的產(chǎn)生，進(jìn)入到了三期臨床研究。令人失望的是Semagacestat不但沒(méi)有治療作用，還加快病人認(rèn)知功能的喪失，因此禮來(lái)于 2010年9月份宣布終止其臨床研究[21]。另外幾個(gè)藥物，如Merck的MK-0752，輝瑞的 PF-3084014 和 GSI-9531（begacestat）也已終止臨床研究。目前還有5個(gè)γ分泌酶抑制劑處于一期和二期臨床研究。其中Mount Sinai醫(yī)學(xué)院開發(fā)的NIC5-15是一個(gè)天然的單糖化合物，除增加胰島素的靈敏性外，還能選擇性的抑制γ分泌酶對(duì)Aβ的裂解作用，而對(duì)其另一底物Notch蛋白卻沒(méi)影響[22]。二期臨床研究表明該藥物治療老年癡呆安全有效[23]。另外，部分非甾體抗炎藥被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)γ分泌酶，抑制Aβ1-40和Aβ1-42的產(chǎn)生，而升高無(wú)害的Aβ1-38片段的含量。這些化合物中，Encore的Tarenflurbil(R-enantiomer of Flurbiprofen)進(jìn)入到三期臨床，但未能顯示好的臨床結(jié)果[24]。

有研究表明，升高alpha-分泌酶的活性，可以增加APP的良性代謝而降低Aβ的形成，而且其代謝產(chǎn)生的可溶性片段sAPP-alpha還有神經(jīng)保護(hù)作用[25]。法國(guó)公司ExonHit開發(fā)的Etazolate是一種口服小分子藥物，選擇性調(diào)節(jié)GABA受體并可抑制PDE4，能夠刺激alpha-分泌酶的活性，升高sAPP-alpha的產(chǎn)生。目前，該藥物二期臨床研究結(jié)束，但結(jié)果沒(méi)有披露。美國(guó)Aphios開發(fā)的抗癌藥物Bryostatin-1通過(guò)激活磷酸激酶PKC刺激alpha-分泌酶，促進(jìn)sAPP-alpha的分泌，在老年癡呆動(dòng)物模型中顯示了較好的活性[26]，該藥物的二期臨床研究正在計(jì)劃當(dāng)中。美國(guó)ProteoTech和我國(guó)的天士力公司共同開發(fā)的口服小分子抗老年癡呆藥物Exebry-1在美國(guó)已經(jīng)進(jìn)入一期臨床研究。該藥物具有多種活性，除作用于Tau蛋白和抗炎外，也能調(diào)節(jié)beta和alpha分泌酶的活性，抑制Aβ的產(chǎn)生[27]。

表1 處于臨床研究的β和γ分泌酶抑制劑

2.2.1.2阻止Aβ聚合的藥物

阻止Aβ分子聚合成具有神經(jīng)毒性的寡聚體或斑塊是基于Aβ假說(shuō)開發(fā)AD藥物的方向之一?？咕酆系幕衔镆话阃ㄟ^(guò)與Aβ單體分子結(jié)合，阻止其聚合和加快清除代謝。Bellus Health開發(fā)的tramiprosate是第一代的抗聚合藥物。本品是口服有效的小分子化合物，傾向于與可溶性的Aβ分子結(jié)合而維持其非聚合狀態(tài)，可惜該藥物三期臨床結(jié)果也不理想[28]。Bellus后于2008年將其開發(fā)成OTC營(yíng)養(yǎng)品上市銷售（商標(biāo)名Vivimind）。 NRM-8499是該公司開發(fā)的tramiprosate前藥，已進(jìn)入一期臨床。金屬離子螯合劑可以與促進(jìn)Aβ聚合的銅離子和鋅離子結(jié)合，從而抑制Aβ聚合物的形成。Clioquinol(PBT1)是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的抗AD螯合劑，由于合成工藝問(wèn)題，Prana Biotech放棄了該藥物的開發(fā)，而將活性更好的類似物PBT2推上了二期臨床。在一項(xiàng)為期12周的二期臨床試驗(yàn)中，PBT2降低了大腦CSF中的Aβ1-42的含量，并改善了病人整體功能，本品的耐受性也非常好[29]，不知什么原因該藥物的三期臨床研究一直沒(méi)有啟動(dòng)。AZD-103是愛爾蘭公司Elan開發(fā)的可透過(guò)血腦屏障的肌醇立體異構(gòu)體，它可以與Aβ結(jié)合，調(diào)節(jié)Aβ分子的折疊，促進(jìn)Aβ聚合物的分解。臨床研究表明，本品高劑量(＞1000mg·d-1)時(shí)有較大副作用，其低劑量（250mg·d-1）組的二期臨床仍在進(jìn)行中[30]。綠茶中得到的多酚化合物EGCg具有多種治療AD的活性，其中之一就是抑制Aβ的聚合，其對(duì)早期AD病人的二期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中（NCT00951834）。

2.2.1.3 加速Aβ清除的藥物

通過(guò)免疫的手段來(lái)清除Aβ是AD藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大突破之一。使用疫苗和抗體主被動(dòng)免疫的策略，至少可通過(guò)三種機(jī)制清除Aβ：與Aβ結(jié)合，加速其聚合物的溶解；巨噬細(xì)胞的吞噬以及抗體的“提取”作用。Elan的科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)抗Aβ疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)AD有很好的治療作用[31]，隨后該公司的Aβ疫苗AN-1792在二期臨床研究中失敗，主要是一部份病人發(fā)生了嚴(yán)重的腦部炎癥。而且隨后發(fā)現(xiàn)，雖然AN-1792降低Aβ的功能強(qiáng)大，甚至能完全清除病人腦中的Aβ老年斑，對(duì)病人認(rèn)知功能卻沒(méi)有改善作用[32]。諾華的CAD-106，目前處于二期臨床，能誘導(dǎo)特異的抗Aβ抗體但不引起CNS炎癥，前景較為看好[33]。其他還有4個(gè)類似的疫苗處于早期臨床階段（表2）。值得一提的是，GSK和AFFiRis共同開發(fā)的AD-02是模仿天然Aβ的人工合成的小肽，能夠誘導(dǎo)抗體特異性進(jìn)攻Aβ的N端片斷，在動(dòng)物模型中療效較好，目前已進(jìn)入二期臨床研究[34]。

被動(dòng)免疫的策略是直接用抗體進(jìn)攻Aβ分子，這種方法可以允許發(fā)展特異性更強(qiáng)的抗體，而且在老年病人中，這種方法可能更有效，因?yàn)槔夏耆藢?duì)疫苗的免疫反應(yīng)能力普遍下降。目前至少有9個(gè)人源化的單克隆抗體處于臨床研究，其中輝瑞的Bapineuzumab和禮來(lái)的Solanezumab已進(jìn)入三期。Bapineuzumab能夠與Aβ的N端片斷緊密結(jié)合，主要進(jìn)攻Aβ斑塊，兩項(xiàng)二期臨床研究顯示它能有效降低Aβ的含量，但對(duì)認(rèn)知能力的改善沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，似乎對(duì)不含 ApoEε4等位基因（ε4 allele）的個(gè)體更有效[35]。有意思的是，本品還可以降低CSF中Tau的含量[36]。該藥物最大的副作用是血管源性腦水腫，幾乎10%的臨床參與者受到影響，而且副作用在攜帶有ApoEε4等位基因的個(gè)體中更為明顯，不幸的是ApoEε4等位基因正是患老年癡呆的危險(xiǎn)因素之一。目前，Bapineuzumab仍在進(jìn)行三期臨床研究[37]。禮來(lái)的Solanezumab主要作用于可溶性的Aβ分子，可加速Aβ的清除，而且能進(jìn)攻幾個(gè)Bapineuzumab無(wú)效的Aβ變種分子，本品能有效的降低腦中Aβ的含量[38]，兩項(xiàng)三期臨床研究已經(jīng)展開，將進(jìn)一步研究其對(duì)早中期AD的療效。另外，輝瑞的Ponezumab和羅氏的Gantenerumab也已進(jìn)入二期臨床研究，其它5個(gè)抗Aβ抗體還在一期進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)（表2）。

表2 處于臨床研究的抗Aβ的疫苗和抗體

除生物制品外，也有少數(shù)小分子化合物被發(fā)現(xiàn)，可加速Aβ的清除。美國(guó)Archer公司開發(fā)的鈣離子拮抗劑Nilvadipine和其類似物ARC-031就是例子之一，這些藥物都還處在一期臨床，療效有待觀察。

2.2.2 以Tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物Tau被認(rèn)為在老年癡呆的致病機(jī)理中扮演重要的角色，因此也成為抗AD藥物重要的靶點(diǎn)之一。目前主要有兩種方法靶向Tau：一是抑制Tau的磷酸化，磷酸激酶調(diào)節(jié)的過(guò)度磷酸化是Tau異常聚合的主要原因；二是直接抑制Tau的聚合或促進(jìn)其聚合物的分解。GSK-3是調(diào)節(jié)Tau磷酸化最主要的激酶。精神病治療藥物Valproate和鋰被發(fā)現(xiàn)可抑制GSK-3，降低Tau的磷酸化程度，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可惜臨床研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)藥物對(duì)AD病人的認(rèn)知能力和整體功能沒(méi)有改善作用[39]。Noscira開發(fā)的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性GSK-3抑制劑Tideglusib目前仍在進(jìn)行二期臨床研究，還沒(méi)有公開任何研究結(jié)果。亞甲基藍(lán)是一種常用的染料，具有抗自由基的活性，并能直接抑制Tau的聚合，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)或與乙酰膽堿酶抑制劑卡巴拉汀合用可扭轉(zhuǎn)記憶力缺失和學(xué)習(xí)能力損傷[40]。臨床研究表明，亞甲基藍(lán)在60 mg劑量時(shí)可改善中期AD病人的認(rèn)知功能，但100 mg組沒(méi)有效果，被認(rèn)為是劑型的缺陷造成的[41]，TauRx公司最近又開發(fā)了其新的劑型TRx0037，已進(jìn)入一期臨床研究。Allon Therapeutics最近基于神經(jīng)保護(hù)蛋白ADNP開發(fā)了一個(gè)八肽化合物Davunetide可調(diào)節(jié)微觀蛋白，抑制Tau的磷酸化和聚合，二期臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)中等嚴(yán)重的AD病人有較好的療效[42]。煙酰胺是維生素B3的生物活性體，研究顯示該化合物可穩(wěn)定微觀結(jié)構(gòu)，降低磷酸化Tau的含量，改善AD動(dòng)物的記憶力[43]。

表3 處于臨床研究的基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

2.2.3 基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物神經(jīng)遞質(zhì)紊亂與AD病理特征和記憶力衰退等臨床表現(xiàn)直接相關(guān)。比如乙酰膽堿酶抑制劑就是基于AD中膽堿通路的嚴(yán)重缺失而發(fā)展的。這些藥物依靠膽堿神經(jīng)末梢起效，隨著疾病的發(fā)展，這些末梢不斷退化，因而此類藥物也慢慢失去效果。神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿參與的各種活動(dòng)主要通過(guò)突觸后膜兩大受體系統(tǒng)發(fā)揮作用，即毒蕈堿型受體(M受體)和煙堿型受體(N受體)。發(fā)展這些受體的小分子激動(dòng)劑成為研發(fā)AD藥物的新方向。另外，5-羥色胺、組胺、AMPA、GABA和NMDA受體調(diào)節(jié)劑也日益受到重視。調(diào)節(jié)這些受體不但能改善認(rèn)知能力，也可能降低Aβ和Tau起到治療疾病的作用[44]。表3列出40個(gè)目前處于臨床研究的基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，其中包括石杉?jí)A甲和多奈派奇等上市藥物的新制劑，這些藥物大多還處于一二期早期研究階段，由于篇幅有限，本文不做詳細(xì)介紹。

2.2.4 抗炎、抗氧化劑等其他作用機(jī)制的藥物大量研究表明，抗炎和抗氧化劑對(duì)AD具有一定的治療作用。非甾體抗炎藥物，比如輝瑞的COX-2抑制劑Celecoxib用于老年癡呆的治療，曾進(jìn)入三期臨床研究，但后來(lái)由于結(jié)果不理想被終止了。表4列出一些仍在進(jìn)行臨床研究的抗炎和抗氧化劑以及一些新作用機(jī)制藥物 （如HDAC和PDE抑制劑等）。其中值得注意的是干細(xì)胞治療 （HuCNS-SC，Stem-Cells）、細(xì)胞治療（ECB-AD，NsGene A/S）和基因治療（CERE-110，Ceregene）等新的治療手段已經(jīng)進(jìn)入早期臨床研究階段，可能給AD的治療帶來(lái)新的希望。另外，幾個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性的植物提取物（INM-176，SK-PC-B70M，Anapsos）也在后期臨床研究階段，其治療效果，令人拭目以待。

表4 處于臨床研究的抗炎，抗氧化劑等其他作用機(jī)制的藥物

結(jié) 語(yǔ)

隨著基礎(chǔ)研究日新月異，人們對(duì)AD的致病原因理解越來(lái)越深入。比如，Science最近報(bào)道一項(xiàng)研究結(jié)果表明，AD病人腦中Aβ分子的產(chǎn)生并沒(méi)有受到影響，而是其清除受到抑制，并且發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于疾病的臨床表現(xiàn)[45]。因此，抑制Aβ分子產(chǎn)生的治療方法需要重新考慮。這也表明，早期診斷對(duì)于及時(shí)治療老年癡呆至關(guān)重要，等到疾病后期，大面積神經(jīng)衰退可能難以逆轉(zhuǎn)。另外，具有多種作用機(jī)制的藥物，通過(guò)協(xié)同作用，可能比基于單個(gè)靶點(diǎn)或單種作用機(jī)制的藥物更具前景。雖然，輝瑞的Dimebon(Latrepirdine)最近臨床失敗，但該藥物通過(guò)多種機(jī)制，調(diào)節(jié)線粒體的功能而發(fā)揮治療作用，這種靶向整個(gè)器官的新思路應(yīng)該受到重視。特別是我國(guó)中藥在這方面有一定的優(yōu)勢(shì)，如果能夠合理設(shè)計(jì)臨床方案，科學(xué)評(píng)價(jià)藥物的療效，中藥在攻克AD的戰(zhàn)役中可能會(huì)成為一支“奇兵”。

[1] Alzheimer’s disease international,World Alzheimer Report,2009,Executive Summary.

[2]Zhang ZX,Zahner GE,Roman GC,et al.Sociodemographic variation of dementia subtypes in China:Methodology and results of a prevalence study in Beijing,Chengdu,Shanghai,and Xian.Neuroepidemiology,2006,27(3):177.

[3] Wimo A,Winblad B,Jonsson L.An estimate of the totalworldwide societalcostsofdementia in 2005.Alzheimer’s and Dementia,2007,7:13.

[4] Newell KL,Hyman,BT,Growdon ET,et al.J.Neuropathol Exp Neurol,1999,58:1147.

[5] Lue LF,Kuo YM,Rocher AE,et al.Am J Pathol,1999,155:853.

[6] Lesne S,Koh MT,Kotilinek L,et al.Nature,2006,440:352.

[7]Hardy J,Orr H.J Neurochem,2006,97:1609.

[8] Cherbuin N,Leach LS,Christensen H,et al.Cognit Disord,2007,24:348.

[9] Thal D.Exp Neurol,2000,163:98.

[10] Hutton M,et al.Nature,1998,393:702.

[11]GoedertM,KlugA,CrowtherRJ.AlzheimersDis,2006,9:195.

[12]Reddy PH,Beal MF.Trends Mol Med,2008,14:45.

[13]McGeer PL,McGeer E.Neurobiol Aging,2007,28:639.

[14] Lambert JC,et al.Nature Genet,2009,41:1094.

[15] Citron M.Nature Reviews,2010,9:387.

[16] Medical news,http://www.news-medical.net/news/20091209/Key-trends-impacting-the- global-Alzheimers-dis ease-market.aspx.

[17]Forest Laboratories Inc,Medical release,http://www.frx.com.

[18]Tang JJN.Alzheiers Dement,2009,5:74.

[19] Landreth G,Jiang Q,Mandrekar S.Neurotherapeutics,2008,5:481.

[20] Gold M,Alderton C,Zvartau ME,et al.Alzheimers Dement,2009,5:86.

[21]Lilly press release,http://news-room.lilly.com,Sep 18,2010.

[22]WangJ,HoL,PassinettiGM.AlzheimersDement,2005,1:62.

[23] Grossman H,Marzloff G,Luo X,et al.Alzheimers Dement,2009,5:259.

[24] Green RC,Schneider LS,Amato DA,et al.JAMA,2009,302:2557.

[25]Van Marum RJ.Fundam Clin Pharmacol,2008,22:265.

[26] Etcheberrigaray R,Tan M,Dewachter I,et al.Pro Natl Acad Sci USA,2004,101:11141.

[27] Snow AD,Cummings J,Lake T,et al.Alzheimers Dement,2009,5:418.

[28] Aisen PS,Saumier D,Ferris S,et al.61st American A-cademy of Neurology annual meeting,Seattle,WA,USA.

[29] Lannfelt L,Blennow K,Zetterberg H,et al.Lancet Neurol,2008,7:779.

[30] Press release,Dec 15,2009,Elan.http://newsroom.elan.com.

[31]Schenk D,Barbour R,Dunn W,et al.Nature,1999,400:173.

[32] Holmes C,Boche D,Wilkinson D,et al.Lancet,2008,372:216.

[33] Winblad BG,Minthon L,Floesser A,et al.Alzheimer Dement,2009,5:113.

[34] Schneeberger A,Mandler M,Otawa O,et al.J Nutr Health Aging,2009,13:264.

[35] RinneJO,BrooksDJ,RossorMN,etal.Lancet Neurol,2010,9:363.

[36] Blennow K,Zetterberg H,Wei J,et al.Alzheimer Dement,2010,6:s134.

[37] Kerchner GA,Boxer Al.Expert Opin Biol Ther,2010,10(7):1121.

[38] SiemersER,Friedrich S,Dean RA,etal.Clin Neuropharmacol,2010,33(2):67.

[39] Tariot PN,Aisen PS.J Clin Psychiatry,2009,70:919.

[40] Deiana S,Harrington CR,Wischik CM,etal.Psychopharmacology,2009,202:53.

[41] Gura T.Nat Med,2008,14:894.

[42] Schmechel DI, Gerard G, Vatakis NG, et al.Alzheimers Dement,2008,4:T483.

[43] Green KN,Steffan JS.Martinez-Coria H,et al.J Neurosci,2008,28:11500.

[44] Fisher A.Neurotherapeutics,2008,5(3):433.

[45] Mauuenyega KG,Sigurdson W,Ovod V,etal.Science,2010,330:1774.