近距離治療腫瘤的放射性粒子研究進(jìn)展

李忠勇,高惠波,金小海,陳大明

(原子高科股份有限公司,北京 102413)

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一。長期以來,外照射是腫瘤放射治療的主要手段。放射性粒子近距離治療是近幾十年發(fā)展起來的一種新技術(shù),尤其是放射性核素碘[125I]、鈀[103Pd]的應(yīng)用,結(jié)合臨床治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行布源植入,使得放射性粒子近距離治療顯示出了極強(qiáng)的生命力。該項(xiàng)技術(shù)具有低能量、低活度、半衰期短、操作簡單、易于防護(hù)、安全性好、設(shè)備費(fèi)用低等特點(diǎn)[1-2],在臨床治療上得到了普遍的認(rèn)可與重視,具有廣闊的應(yīng)用前景[1,3]。

1 放射性粒子近距離治療腫瘤的發(fā)展

自1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳并用于臨床治療腫瘤以來,近距離放射治療已有100多年的歷史。1901年 Pierre Curie提出近距離治療(Brachytherapy)術(shù)語并為Danlos醫(yī)生提供少量鐳治療狼瘡[4]。1903年Godberg等[5]用鐳鹽管貼近皮膚治療基底細(xì)胞癌,這可能是放射治療腫瘤的首創(chuàng)。1914年P(guān)asteau等[6]首次使用鐳管經(jīng)尿道插入治療前列腺癌,開創(chuàng)了組織間植入近距離治療的先河。

前列腺癌是放射性粒子近距離治療的典型病癥。1965年美國紀(jì)念醫(yī)院研制成功125I粒子[7],1972年Whitmore等[8]通過恥骨后插植入125I粒子治療局部和轉(zhuǎn)移性前列腺癌,奠定了近距離治療的基礎(chǔ)。1983年Holm等[9]發(fā)明經(jīng)會陰模板和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)技術(shù),對前列腺癌近距離治療起到極大的推動作用,奠定了放射性粒子近距離治療前列腺癌的基礎(chǔ)。1987年Blasko等[10]發(fā)展了計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)和B超引導(dǎo)下會陰部模板植入技術(shù),使125I粒子在靶區(qū)劑量分布更均勻,周圍重要器官損傷更小,粒子分布更趨合理。1987年103Pd粒子在美國進(jìn)入商業(yè)化[11-12],103Pd半衰期16.96 d,初始劑量率是125I的3倍,8周后可以釋放95%劑量,生物學(xué)上較125I具有明顯的優(yōu)勢。目前,早期前列腺癌粒子植入治療在美國已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

在其他方面,1957年Freiburg首次報道利用182Ta粒子永久植入治療腦瘤[1]。1975年日本研制出198Au粒子替代222Rn[13]。2000年之后131Cs粒子進(jìn)入商業(yè)化階段[14]。

在國內(nèi),1998年中國原子能科學(xué)研究院解決了粒子焊接技術(shù)難題,國產(chǎn)125I粒子問世。同年,謝大業(yè)等[15]首次利用放射性粒子治療腫瘤,至2001年已利用治療計(jì)劃系統(tǒng),開展放射性粒子治療腫瘤,并取得了較好的療效[16-17]。2001年王俊杰等[1]首次應(yīng)用圖像引導(dǎo)技術(shù),開創(chuàng)了我國現(xiàn)代粒子治療時代。同年我國舉辦“首屆放射性粒子組織間近距離治療腫瘤學(xué)術(shù)研討會”,到目前為止,國內(nèi)有100多家醫(yī)院開展了相關(guān)工作,衛(wèi)生管理部門正在組織專家進(jìn)行論證,計(jì)劃出臺相關(guān)法規(guī)和政策。

2 放射性粒子的種類與選擇

用于組織間近距離治療腫瘤的放射性核素必須滿足以下四點(diǎn)要求:(1)核素衰變時放射出的射線對組織有足夠的穿透力;(2)核素的半衰期較短;(3)易于制成微型粒子;(4)易于防護(hù)[1]。人工合成的2 500多種同位素中半衰期在10 d到100 a之間的有300余種,但是適合用于近距離治療的核素僅有10余種,主要有125I、103Pd、169Yb、198Au、131Cs、137Cs、192Ir、60Co 等[1,18-19]。常用于組織間近距離治療的放射性核素及其物理特性列于表1。

不同的放射性核素的物理特征和其在組織中的劑量學(xué)分布均差異較大,直接影響對腫瘤的治療效果。臨床上,需要綜合核素自身特征和腫瘤細(xì)胞生長、修復(fù)等因素對放射性核素進(jìn)行選擇[1,20-22]。

用于粒子治療的核素中,198Au、103Pd、125I等核素釋放γ光子和X射線,初始劑量率低,被用作永久植入粒子,其穿透力弱、易于防護(hù)、對患者和醫(yī)護(hù)人員的損傷小;226Ra、222Rn等核素早期應(yīng)用較多,由于衰變時釋放高到中能γ射線,并發(fā)癥發(fā)生率高、防護(hù)困難、難于進(jìn)行質(zhì)量控制等原因,早已被淘汰;192Ir、60Co、137Cs等核素主要用于短暫插植治療;241Am、169Yb、75Se、145Sm、152Cf等為新型核素,其中152Cf的射線為中子。

表1 常用于組織間近距離治療的放射性核素的物理特性

3 主要的放射性粒子商品

用于組織間近距離治療的放射性粒子一般為φ0.8 mm ×4.5 mm,其內(nèi)部結(jié)構(gòu)可以制成不同的型號式樣,各國臨床上使用的放射性粒子常見的型號有:AdvantageIAI-125A、IAPd-103A(美國 IsoAid LLC.);PharmaSeedBT -125-1(BT-125-2)、BT-103-3(美國Syncor Pharmaceuticals Inc.);Best?I-125-2301 、Pd-103-2335(美國 Best Medical International,Inc.);ProsperaI-125-Med3631、Pd-103-Med3633(美國 North American Scientific,Inc);IsoSeed?I25.S17(S06)、Pd-103(歐洲 IBt Bebig);BrachySeedI- 125-LS-1、Pd-1(加拿大Draximage,Inc.);OncoSeedI- 125-6711(6702)、EchoSeedI-125-6733(英國 Nycomed Amersham PLC)等。具體式樣示于圖1,CIAE-6711型125I粒子和125I衰變綱圖示于圖2。

國內(nèi)放射性粒子主要是6711型125I粒子。該型號125I粒子直徑0.8 mm,長 4.5 mm,包殼鈦管壁厚0.05 mm,源芯為 φ0.5 mm×3.0 mm吸附有125I的銀棒。125I半衰期為59.43 d,通過電子俘獲而衰減并放出特征性的光子和電子,電子被鈦管壁吸收,光子主要發(fā)射 27.4 keV、31.4 keV的X射線和35.5 keV的γ射線,同時激活的銀棒發(fā)射22.1 keV和25.2 keV的熒光X射線,125I的鉛半減層厚度為0.025 mm,初始劑量率0.08～0.1 Gy/h,適用于殺傷生長緩慢的腫瘤細(xì)胞。

圖1 常見放射性粒子的結(jié)構(gòu)圖

圖2 CIAE-6711型125 I粒子和125 I衰變綱圖[23]

103Pd粒子在國外已廣泛應(yīng)用,在國內(nèi)尚未獲得批號。103Pd粒子典型結(jié)構(gòu)為 IAPd-103A型,直徑0.8 mm,長度4.5 mm,包殼鈦管壁厚0.05 mm,鈦管中間放置 φ0.5 mm×1.25 mm的銀棒,兩端各有兩顆φ0.5 mm吸附有103Pd的氧化鋁或樹脂微球。103Pd半衰期為16.96 d,平均射線能量 21～23 keV,鉛半減層厚度為0.008 mm,0.06 mm厚的鉛片可以屏蔽97%以上的射線,初始劑量率為0.20～0.24 Gy/h,適用于治療生長快速的腫瘤。

4 放射性粒子近距離治療腫瘤的優(yōu)缺點(diǎn)

放射性粒子近距離治療腫瘤與普通放療相比具有明顯的優(yōu)勢:(1)劑量較低,作用時間較長,能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞,同時減少對正常組織的損傷;(2)放射性粒子植入腫瘤部位,無屏蔽,局部治療劑量高;(3)持續(xù)照射,對腫瘤細(xì)胞破壞更完全,生物效應(yīng)更高;(4)所用核素一般半衰期較短,能量較低,術(shù)后并發(fā)癥少,且易于防護(hù)。

放射性粒子近距離治療腫瘤具有較高的安全性,也取得了很好的治療效果,但仍存在一些難點(diǎn):(1)如何選擇放射性核素治療不同增殖速率的腫瘤,以獲得最大的殺傷效應(yīng);(2)如何拓寬除前列腺癌的其他實(shí)體腫瘤的臨床應(yīng)用;(3)粒子植入手術(shù)后存在一定的并發(fā)癥和不良反應(yīng)[24-27];(4)進(jìn)一步深入研究粒子植入治療與外放療的合理結(jié)合、有效的療效評價方法等。

5 國內(nèi)外研究新進(jìn)展

5.1 新核素粒子

125I和103Pd是應(yīng)用最多的兩種粒子,國內(nèi)103Pd粒子作為Ⅱ類藥物的批號申報正在進(jìn)行。近年來131Cs、169Yb 、241Am 、152Cf等新核素 引起了廣泛關(guān)注。131Cs粒子的物理學(xué)特征與125I類似,其半衰期更短,對治療快速生長的腫瘤可能更有優(yōu)勢[24-26];169Y初始劑量率為12.5 cGy/h,光子能量93 keV,與103Pd和125I相比,169Y劑量分布更均勻,周圍組織所受劑量更少,但是169Y在300 keV處有一個小的光子峰,影響輻射防護(hù),希望將169Y制成非常小的、活度高的粒子源,取代短暫治療的192Ir源[18]。241Am、152Cf等核素由于研究并不深入,其臨床應(yīng)用前景如何還需要進(jìn)一步明確。

5.2 粒子鏈

粒子鏈?zhǔn)菍⒎派湫粤Ｗ雍烷g隔棒依次交替裝入粒子管并固定而組成的鏈狀結(jié)構(gòu),其中粒子管和間隔棒為醫(yī)用生物降解材料,具體結(jié)構(gòu)示于圖3。目前臨床應(yīng)用的多為單個粒子源,植入時先將粒子裝入植入針,然后通過定位系統(tǒng)引導(dǎo)插入腫瘤組織,固定植入針中的頂針,將針管慢慢后移,粒子就被推出而留在腫瘤組織中。然后按計(jì)劃將植入針整體后移,同樣的方法植入下一個粒子,直至所有粒子均植入腫瘤組織。由于植入過程中的偏差和患者體位的變化,可能導(dǎo)致一次植入多個粒子或者未將粒子推出植入針的情況,也可能引起粒子在體內(nèi)位置發(fā)生變化,最終導(dǎo)致粒子并未按照計(jì)劃均勻分布,這種情況在臨床上比較常見。國外已經(jīng)成功研制了粒子鏈,在植入過程中,一次可將多個粒子植入腫瘤組織,大大減少了植入偏差,更符合巴黎規(guī)則,減少操作次數(shù)和時間以減輕病人痛苦,實(shí)現(xiàn)粒子在腫瘤組織中均勻分布,而粒子鏈中除粒子外的其他部分均被組織降解吸收或隨代謝排出體外。由于粒子管在被降解前對粒子起固定作用,隨著植入造成的組織水腫消解、粒子管降解,粒子會隨著腫瘤收縮,始終保留在腫瘤組織中,可有效減少粒子遷移。因此粒子鏈給臨床應(yīng)用帶來了極大的方便[27-29]。

5.3 粒子的混合植入

圖3 粒子鏈

放射性粒子近距離治療的前期研究多是把單種核素粒子植入腫瘤進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析和臨床應(yīng)用,有專家提出125I和103Pd兩種粒子可以混合應(yīng)用。103Pd的半衰期16.96 d,釋放50%的劑量只有8.5 d,成為攻擊腫瘤細(xì)胞的“一線部隊(duì)”;125I半衰期59.43 d,釋放50%的劑量需30 d,正好成為103Pd之后的“第二梯隊(duì)”。這種基于放射生物學(xué)效應(yīng)的設(shè)想還因?yàn)?03Pd適用于分化差的、增殖快的腫瘤細(xì)胞,而125I適用于分化較好、分裂較慢的腫瘤細(xì)胞,兩種粒子混合應(yīng)用,可以發(fā)揮不同放射性核素的生物學(xué)特點(diǎn)[30-31]。但是兩種不同半衰期的粒子混合植入瘤體也有不可避免的缺點(diǎn),若在使用臨床存活劑量的125I粒子治療的同時,混合植入103Pd粒子,將會增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷力,但是在103Pd粒子劑量分布的主要部位,生長緩慢的腫瘤細(xì)胞的存活幾率可能會增加;另一方面,若在使用臨床存活劑量的103Pd粒子治療腫瘤的同時,混合植入125I粒子,那么在125I粒子劑量分布的主要部位將會產(chǎn)生放射生物學(xué)所謂的“冷點(diǎn)”(即此范圍內(nèi)細(xì)胞存活增加),對于生長迅速的腫瘤,“冷點(diǎn)”效應(yīng)尤為明顯[31]。

5.4 復(fù)合核素粒子

復(fù)合核素粒子是指在同一粒子中含有兩種或兩種以上核素的放射性粒子,這幾種核素的性質(zhì)一般差別較大,比如103Pd-125I復(fù)合粒子。如果將103Pd和125I按照需要封閉在同一粒子中,那么通過合理的計(jì)劃,在整個腫瘤區(qū)域就可以使兩者的劑量分布都達(dá)到滿意的效果,克服混合植入的缺點(diǎn),從而能更充分地利用兩種核素的特性獲得最大的殺傷效應(yīng),并使不良反應(yīng)減少到最小。復(fù)合核素粒子正處于研究階段,尚未進(jìn)入商品化,主要產(chǎn)品設(shè) 計(jì)有美國專利US20080249398[32]、歐洲專利 EP1846103[33]、原子高科股份有限公司產(chǎn)品,3種復(fù)合粒子結(jié)構(gòu)示于圖4。

圖4 3種103 Pd-125 I復(fù)合粒子的結(jié)構(gòu)

6 展 望

放射性粒子近距離治療腫瘤創(chuàng)傷小,靶區(qū)劑量分布均勻,對周圍正常組織損傷小,能夠提高病變的局部控制率和患者的生存率,有效改善患者的生活質(zhì)量,在腫瘤治療中具有重要的地位。在有關(guān)粒子的新研究中,粒子鏈和復(fù)合粒子具有更廣闊的前景,尤其是復(fù)合粒子可以結(jié)合多種核素的特性,獲得更好的治療效果,復(fù)合粒子的研究與推廣必將促進(jìn)放射性粒子治療腫瘤的發(fā)展與應(yīng)用,使越來越多的患者從中受益,同時創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

[1] 王俊杰,修典榮,冉維強(qiáng).放射性粒子組織間近距離治療腫瘤[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004.

[2] 羅素明,朱衛(wèi)國.近距離粒子源植入治療劑量質(zhì)量控制[J].中國腫瘤,2004,13(8):495-496.

[3] Zelefsky MJ,Kuban DA,Levy LB,et al.Multiinstitutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2007,67(2):327-333.

[4] Danlos H,Bloch P.Note surle traitment du lupus erythemateux par des applications du radium[J].Ann Dermatd Syphilog,1901,2(8):986-988.

[5] Goldberg SW,London ES.Zur f rage der beziehungen zwischen becquerel-strahlen und hautaffectionen[J].Dermatologische Zeitschrift,1903,10(5):457-462.

[6] Pasteau O,Degrais P.The radium treatment of cancer of the prostate[J].Arch Roentgen Ray,1914,28(4):396-410.

[7] Hilaris BS,Whitmore WF,Batata MA,et al.Radiation therapy and pelvic node dissection in the management of cancer of the prostate[J].American Journal of Roentgenology,1974,121(4):832-838.

[8] Whitmore WF,Hilaris B,Grabstald H.Retropublic implantation of iodine-125 in the treatment of prostate cancer[J].Journal of Urology,1972,108(7):918-920.

[9] Holm HH,Juul N,Pedersen JF,et al.Transperineal 125-iodine seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography[J].Journal of Urology,1983,130(1):283-286.

[10]Blasko JC,Radge H,Schumacher D.Transperineal percutaneous iodine-125 implantation of prostatic carcinoma using transrectal ultrasound and template guidance[J].Endocuriether Hypertherm Oncol,1987,3(1):131-139.

[11] John LR,David NC.X-ray-emitting interstitial implants:US,4702228[P].1987-10-27.

[12]Williamson JF.Brachytheragy technology and physics practice since 1950:a half-century of progress[J].Physics in Medicine and Biology,2006,51(13):R303-R325.

[13]王俊杰.放射性粒子植入治療腫瘤[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(29):632-634.

[14]Murphy MK,Piper PK,Greenwood LR,et al.E-valuation of the new cesium-131 seed for use in low-energy X-ray brachytherapy[J].Medical Physics,2004,31(6):1 529-1 538.

[15]謝大業(yè),章祖成,羅旭耀.125I籽永久性植入治療7例癌癥療效[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2000,21(2):174-176.

[16]金護(hù)申,徐懷德.組織間永久性放射粒子植入治療惡性腫瘤[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2002,2(2):75-78.

[17]徐懷德,金護(hù)申.125I粒子治療腫瘤的臨床經(jīng)驗(yàn)[M]//王俊杰,唐勁天,黎功.放射性粒子近距離治療腫瘤.北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社,2001:170-175.

[18]王俊杰.放射性粒子種植治療前列腺癌:基礎(chǔ)篇[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2002,2(2):82-84.

[19]盧玉揩.簡明放射性同位素應(yīng)用手冊[M].上海:上?？茖W(xué)普及出版社,2004.

[20]Lazarescu GR,Battista JJ.Analysis of the radiobiology of ytterbium-169 and iodine-125 permanent brachytherapy implants[J].Physics in Medicine and Biology,1997,42(9):1 727-1 736.

[21]Ling CC.Permanent implants using198Au,103Pd,and125I:Radiobiological considerations based on the linear quadratic model[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,1992,23(1):81-87.

[22] Prestidge BR,Prete JJ,Buchholz TA,et al.A survey of current clinical practice of permanent prostate brachytherapy in the United States[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,1998,40(2):461-465.

[23]劉運(yùn)祚.常用放射性核素衰變綱圖[M].北京:原子能出版社,1982.

[24]Murphy MK,Piper RK,Greenwood LR,et al.Evaluation of the new cesium-131 seed for use in low-energy X-ray brachytherapy[J].Medical Physics,2004,31(4):1 529-1 538.

[25]Armpilia CI,Dale RG,Coles IP,et al.The determination of radiobiologically optimized half-lives for radionuclides used in permanent brachytherapy implants[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2003,55(2):378-385.[26] Bray LA,Richland WA.Method for preparing particles of radioactive powder containing Cesium-131 for use in brachytherapy sources:US,7316644[P].2008-01-08.

[27]Lee WR,Deguzman AF,Tomlinson SK,et al.Radioactive sources embedded in suture are associated with improved postimplant dosimetry in men treated with prostate brachytherapy[J].Radiotherapy and Oncology,2002,65(2):123-127.

[28] Jay R,Mike R,Kevin H,et al.Products and methods for brachytherapy:US,7322928[P].2008-01-29.

[29]Langton MA,Lyman FJ,Reed JC.Apparatus and method for making carrier assembly for radioactive seed carrier:US,5460592[P].1995-10-24.

[30]申文江.放射性粒子植入的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2007,7(2):118-119.

[31]Chen Z,Nath R.Biologically effective dose(BED)for interstitial seed implants containing a mixture of radionuclides with different half-lives[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2003,55(3):825-834.

[32]Harder GF,Taghizadeh M.Hybrid sourcecontaining multi-radionuclides for use in radiation therapy:US,20080249398[P].2008-10-09.

[33]Lucas S,Nuttens V.Radiotherapy device and method:EP,1846103[P].2007-10-24.