大腦中動(dòng)脈阻塞的缺血性卒中患者行動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓的比較

張艷華，趙施竹

美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院 (NINDS)的重組人組織型纖溶酶原激活劑 (rt－PA)治療卒中的結(jié)果表明，靜脈給予rt－PA能夠改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后，尤其是在發(fā)病早期應(yīng)用，效果更好［1］。主要神經(jīng)功能恢復(fù)是指美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表 (NIHSS)評(píng)分明顯改善［2］。隨后于2004年將該試驗(yàn)與其他幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (CRT)進(jìn)行薈萃分析后證實(shí):靜脈給予rt－PA行溶栓治療可以改善患者的臨床預(yù)后。對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的大腦中動(dòng)脈閉塞患者，動(dòng)脈給予尿激酶原行溶栓治療的效果也較好［3］。但對(duì)癥狀性大腦中動(dòng)脈閉塞患者行動(dòng)脈溶栓治療與行靜脈溶栓治療的效果有無差別，目前尚不明確。本研究分別在兩個(gè)卒中中心進(jìn)行，其目的在于對(duì)出現(xiàn)大腦中動(dòng)脈高密度征的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)缺血性卒中患者分別行動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓，并比較兩者的病死率及臨床預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集鶴壁煤業(yè)總醫(yī)院和市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2008年7月—2009年3月收治的CT顯示大腦中動(dòng)脈阻塞的缺血性卒中患者為研究對(duì)象。鶴壁煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院收治的患者于治療前均行數(shù)字減影血管造影 (DSA)證實(shí)有大腦中動(dòng)脈主干閉塞，并均于6 h時(shí)間窗內(nèi)行動(dòng)脈溶栓治療 (IAT組);市第一人民醫(yī)院收治的患者均依據(jù)NINDS制定的標(biāo)準(zhǔn)，于3 h時(shí)間窗內(nèi)行靜脈溶栓治療 (IVT組)。本研究中的所有患者及其親屬均同意行溶栓治療。

1.2 病例入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＞18歲，男女不限;(2)發(fā)病時(shí)間＜24 h;(3)有至少持續(xù)60 min的神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙 (該障礙必須從卒中發(fā)生到開始治療時(shí)未出現(xiàn)有臨床意義的波動(dòng));(4)患者的神經(jīng)影像學(xué)檢查必須和臨床診斷一致;(5)患者必須具有急性缺血性卒中的臨床體征，影像學(xué)檢查顯示與卒中有關(guān)的大腦中動(dòng)脈區(qū)域;(6)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS)評(píng)分≥8分;(7)卒中發(fā)生前Modified Rankin量表 (mRS)評(píng)分≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示為腦部腫瘤、腦部水腫伴有臨床上明顯的中線偏移及腦室受壓、腦干或者小腦梗死、蛛網(wǎng)膜下出血、腦內(nèi)和 (或)腦室內(nèi)出血;(2)有影響研究進(jìn)行的嚴(yán)重并發(fā)癥或系統(tǒng)性疾病末期;(3)有心率異常史、急性心肌梗死發(fā)病72 h內(nèi)、不穩(wěn)定型心絞痛、失代償充血性心力衰竭，或者有一些調(diào)查者認(rèn)為會(huì)影響研究結(jié)果有效性的急性、重度、不可控制和持續(xù)的心血管疾病;(4)肝、腎功能衰竭。

1.3 主要研究指標(biāo) 包括:內(nèi)科查體及神經(jīng)系統(tǒng)查體、NIHSS評(píng)分、血常規(guī)檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查、顱腦CT檢查。行動(dòng)脈溶栓治療的患者于治療前還需行DSA檢查。所有患者于溶栓治療后24 h內(nèi)，行顱腦CT或MRI檢查、腦血管顱內(nèi)段及顱外段彩色多普勒超聲檢查。經(jīng)治醫(yī)師經(jīng)過慎重考慮后，決定再行其他的一些實(shí)驗(yàn)室檢查，如:各種抗體檢測(cè)、凝血功能檢查、24 h心電監(jiān)護(hù)、經(jīng)胸或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查。利用1993年提出的TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)確定所有卒中患者的病因。一旦患者的神經(jīng)病學(xué)癥狀惡化，立即行CT檢查以排除癥狀性顱內(nèi)出血 (SICH)的可能。利用病死率和mRS評(píng)分判斷患者的預(yù)后。溶栓治療3個(gè)月后mRS評(píng)分為0～2分者為預(yù)后良好，mRS評(píng)分為3～6分者為預(yù)后不良。mRS評(píng)分由神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行臨床查體或?qū)颊?(或其護(hù)理者)進(jìn)行電話隨訪后做出評(píng)定。根據(jù)住院期間的檢查結(jié)果及既往史判斷患者是否具有下列卒中危險(xiǎn)因素:年齡、性別、高血壓、糖尿病、最近是否吸煙、高膽固醇血癥。

1.4 溶栓及抗凝治療 (1)IVT組:給予rt－PA(艾通立/Actilyse，0.9 mg/kg;最大劑量不超過90 mg)行靜脈溶栓治療;首先靜脈輸入總劑量的10%，余下的90%在＞60 min的時(shí)間內(nèi)恒量靜脈輸入。(2)IAT組:給予 (50～125)萬U的尿激酶 (Urokinase HSMedac)，在≤60 min的時(shí)間內(nèi)行動(dòng)脈溶栓治療;必要時(shí)給予尿激酶行動(dòng)脈溶栓治療后，再行導(dǎo)管機(jī)械碎栓治療 (即尿激酶溶栓聯(lián)合機(jī)械性碎栓治療)。動(dòng)脈溶栓治療的最后，留置導(dǎo)管再次行DSA檢查，評(píng)估療效及血管再通程度。本研究中的所有患者，在溶栓治療的過程中及隨后的24 h，均接受嚴(yán)密而連續(xù)的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。所有患者無論其病前是否接受過抗血小板治療，接受動(dòng)脈溶栓治療的患者于治療后立即予抗血小板治療，接受靜脈溶栓治療的患者于治療結(jié)束24 h后予抗血小板治療。所有患者于溶栓治療后24 h開始皮下注射小劑量肝素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均值的比較采用t檢驗(yàn)，p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較 IAT組有58例患者，IVT組有57例患者，兩組患者在卒中嚴(yán)重程度 (NIHSS評(píng)分)、卒中的病因構(gòu)成比、性別、年齡、血管危險(xiǎn)因素方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (見表1、表2)。IAT組患者自出現(xiàn)癥狀至開始溶栓治療的平均時(shí)間長(zhǎng)于IVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.0001，見表2)。

表1 IVT組和IAT組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data of intravenous thrombolysis group and intraarterial thrombolysis group

表2 接受溶栓治療患者的卒中臨床資料比較Table 2 Comparison of the clinical data of stroke patients with fibrinolytictherapy

2.2 血管再通 IAT組大腦中動(dòng)脈的再通情況:無灌注 (TIMI 0級(jí))9例 (15%)，滲透而無灌注 (TIMI 1級(jí))10例(17%)，部分灌注 (TIMI 2級(jí))30例 (52%)，完全灌注(TIMI 3級(jí))9例 (16%)。IVT組57例行靜脈溶栓治療的患者，由于未在距治療后相同的時(shí)間進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此無法獲得大腦中動(dòng)脈再通情況的可靠數(shù)據(jù)。

2.3 臨床預(yù)后 115例患者中，21例患者 (動(dòng)脈溶栓組7例，靜脈溶栓組14例)于溶栓治療后3個(gè)月內(nèi)死亡，其中15例患者死于之前發(fā)生的卒中。對(duì)存活的94例患者，通過臨床查體或電話隨訪的方式，進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。動(dòng)脈溶栓組的預(yù)后良好率為56.9%(29/51)，高于靜脈溶栓組的預(yù)后良好率30.2%(13/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=9.165，P=0.012);動(dòng)脈溶栓組的病死率為12.1%(7/58)，低于靜脈溶栓組的病死率24.6% (14/57)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=3.006，P=0.081)。進(jìn)行多元回歸分析后發(fā)現(xiàn):動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓相比，預(yù)后更好 (P=0.003)、病死率相似 (P=0.133)。

2.4 溶栓并發(fā)癥 IAT組有4例 (7%)患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，IVT組有1例 (2%)患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，顱內(nèi)出血的發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=2.050，P=0.359)。

3 討論

本研究結(jié)果表明對(duì)大腦中動(dòng)脈阻塞的缺血性卒中患者采用動(dòng)脈溶栓治療的預(yù)后優(yōu)于靜脈溶栓治療。盡管IAT組的患者自出現(xiàn)癥狀至開始溶栓治療的時(shí)間比IVT組的患者平均要長(zhǎng)88 min，但I(xiàn)AT組的預(yù)后仍較IVT組的預(yù)后好。單因素分析顯示IAT組的病死亡率較IVT組低;但多因素分析二者的病死率無明顯差別。

出現(xiàn)大腦中動(dòng)脈高密度征的患者如果不行溶栓治療，常出現(xiàn)嚴(yán)重的急性神經(jīng)功能缺損、大面積腦梗死，神經(jīng)病學(xué)預(yù)后也較差:Agarwal等［4］研究發(fā)現(xiàn):15例CT顯示大腦中動(dòng)脈高密度征的大腦中動(dòng)脈分布區(qū)缺血性卒中患者經(jīng)靜脈溶栓后，僅2例患者預(yù)后較好 (改良Rankin量表評(píng)分為0～1分)，預(yù)后良好率為13%;而51例CT未顯示大腦中動(dòng)脈高密度征的大腦中動(dòng)脈分布區(qū)缺血性卒中患者，經(jīng)靜脈溶栓后有24例患者預(yù)后良好 (改良Rankin量表評(píng)分為0～1分)，預(yù)后良好率為47%。

本研究中接受靜脈溶栓治療的大腦中動(dòng)脈阻塞的缺血性卒中患者的死亡率，與文獻(xiàn)報(bào)道接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者的死亡率相似［5］:46例接受靜脈溶栓治療且CT示大腦中動(dòng)脈高密度征的缺血性卒中患者中，14例 (30%)患者死亡;本研究中，57例接受靜脈溶栓治療且CT示大腦中動(dòng)脈高密度征的缺血性卒中患者中，14例 (24.6%)患者死亡。PROACTⅡ (Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismⅡ)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其他一些非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示［6］:患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分、患者的年齡、是否患有糖尿病、血管閉塞的位置、自發(fā)病至開始動(dòng)脈溶栓治療的時(shí)間、是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化、治療后的血管再通程度，均可作為判斷動(dòng)脈溶栓治療預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

本研究中，IAT組與IVT組比較，患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分、年齡、糖尿病患者比例、顱內(nèi)出血的發(fā)生率均相似。IVT組患者自發(fā)病至開始治療的時(shí)間較IAT組要早些。但是結(jié)果顯示，IAT組的預(yù)后優(yōu)于IVT組。因此，本研究似乎提示:接受IAT治療患者的神經(jīng)功能預(yù)后比接受IVT治療患者的神經(jīng)功能預(yù)后好，可能是由于IAT治療后的血管再通率比靜脈溶栓治療后的血管再通率高［7－8］;但是IVT組患者于溶栓治療后未行數(shù)字減影腦血管造影系統(tǒng)評(píng)估血管再通程度，無法獲得靜脈溶栓治療后血管再通程度的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此，無法證實(shí)這一假設(shè)。至于卒中后行動(dòng)脈溶栓是否比靜脈溶栓更能改善患者的預(yù)后，哪些卒中患者適合行動(dòng)脈溶栓、哪些卒中患者適合行靜脈溶栓，這些有待于下一步研究［9－10］。

總之，本研究結(jié)果提示:CT顯示大腦中動(dòng)脈高阻塞的急性缺血性卒中患者，動(dòng)脈溶栓治療可能比靜脈溶栓治療的效果好。

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