糖尿病、胰島素抵抗和糖類

拉維爾

引言

“糖”可以用來描述單糖和雙糖，它代表了總熱量的重要組分。我們的膳食富含葡萄糖（glucose）、果糖和蔗糖。最近，人們的飲食習(xí)慣發(fā)生了重要變化，有數(shù)據(jù)顯示，甜味劑高果糖玉米糖漿（蔗糖替代物）的消耗增加，它被普遍用于食品工業(yè)，特別是在美國。動物試驗的結(jié)果表明，高果糖飲食可降低胰島素敏感性，并和高甘油三酯血癥有著潛在的相關(guān)性。

目前，糖尿病管理（包括1型或2型）的膳食建議中，沒有提供糖類攝入的明確指南，只是指出，在同一熱量基礎(chǔ)上應(yīng)該被其他種類的碳水化合物替代，但是重點在整體的熱量攝入。在胰島素治療之前，1型糖尿病的治療是以限制碳水化合物攝入為基礎(chǔ)的營養(yǎng)方案。目前，依據(jù)碳水化合物攝入量計算的胰島素餐前劑量，是餐后高血糖控制的主要方法。碳水化合物對脂質(zhì)代謝異常和CVD風(fēng)險有不利影響，基于此，限制碳水化合物攝入相當(dāng)于限制同等熱量的脂肪攝入。在2型糖尿病，需更多關(guān)注碳水化合物含量和血糖生成指數(shù)（GI）。

限制糖類攝入是有道理，因為糖類可致能量密度增加、潛在的體重增加和攝入過多等等。已有人提出，加工精致的簡單碳水化合物攝入量增加，可增加糖尿病風(fēng)險。但是，即使果糖已被證明使血漿甘油三酯水平增加，它對胰島素敏感性的影響仍存爭議。

世界衛(wèi)生組織（WHO）、糧農(nóng)組織(Food and Agriculture Organization)和美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表的聯(lián)合聲明建議，為了預(yù)防糖尿病和肥胖，限制糖類總攝入量，建議總攝入量不超過總熱量的10%。但是，關(guān)于這一點，是否有足夠的證據(jù)來證明，仍存爭議。

基于此，首先，就糖類影響胰島素抵抗進展的代謝途徑，進行了概述；然后，對涉及到糖類、胰島素抵抗和糖尿病關(guān)系的研究（干預(yù)性、前瞻性和橫斷面），進行了系統(tǒng)回顧，以調(diào)查涉及糖類攝入和糖尿病關(guān)系的證據(jù)水平。

糖類的代謝途徑 葡萄糖對脂質(zhì)代謝的影響

消化和吸收

針對胃排空的人類研究顯示，腸道轉(zhuǎn)運果糖速度比葡萄糖慢兩倍。因為果糖主要通過被動擴散吸收，吸收速度較低；葡萄糖主要通過主動轉(zhuǎn)運吸收。蔗糖需要水解成果糖和葡萄糖后才能被吸收。體外研究結(jié)果顯示，來源于蔗糖的結(jié)合葡萄糖，比游離葡萄糖更易被人體吸收。蔗糖（經(jīng)消化吸收后）以果糖和葡萄糖的形式到達門靜脈后，生物體才能開始利用它們。

葡萄糖是人類細(xì)胞能量代謝的主要原料。它是一種極性分子，只能以主動轉(zhuǎn)運和易化擴散的方式通過細(xì)胞膜，其跨膜轉(zhuǎn)運分別是通過鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運體（SGLTs）和易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUTs）兩大家族來完成。每種葡萄糖轉(zhuǎn)運體都有特異的組織分布（表1）和生化特性，這些特點決定了它們在葡萄糖代謝中的功能。GLUTs已 確 定 出 5個 亞 型 ：GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4和GLUT5。GLUT1是細(xì)胞攝取葡萄糖、穿過血液-組織屏障的最基本的載體；GLUT2是腎和腸上皮細(xì)胞中葡萄糖易化轉(zhuǎn)運的基本載體；GLUT3是神經(jīng)細(xì)胞中葡萄糖易化轉(zhuǎn)運的載體；GLUT4是胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體；GLUT5是果糖轉(zhuǎn)運的載體，或許還包括GLUT2。

果糖和葡萄糖的代謝途徑如圖1所示。果糖可在肝臟、腎臟和腸道內(nèi)代謝，涉及三種酶（如圖1）。經(jīng)口服的果糖幾乎完全在肝臟中代謝。

目前認(rèn)為，肌肉組織代謝消耗的能量來源于果糖是非常有限的，脂肪組織代謝消耗的能量應(yīng)該較多來源于果糖。

某些組織中的葡萄糖代謝途徑以活性很高的果糖為底物。如，在肝臟中，果糖代謝遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于糖酵解。作為葡萄糖的底物，果糖優(yōu)于乳酸鹽；作為肝糖原的底物，果糖又優(yōu)于葡萄糖。

果糖、蔗糖和葡萄糖負(fù)荷 對葡萄糖和胰島素的影響

和葡萄糖負(fù)荷相比，等量的果糖負(fù)荷對葡萄糖和胰島素的影響較低。此外，持續(xù)增加的果糖和葡萄糖劑量，對胰島素的影響也不同。在0.5g/kg～1g/kg 葡萄糖負(fù)荷范圍內(nèi)，胰島素的變化和負(fù)荷量成正比，但是葡萄糖的變化波動不大。同樣背景下的果糖負(fù)荷，對胰島素和葡萄糖的影響相同。這種差異可能是因為，果糖對血漿總葡萄糖的外觀率（rate of appearance），有一個非常微弱的影響。葡萄糖負(fù)荷增加血漿總葡萄糖的外觀率，增加的原因主要是外源性葡萄糖，因為內(nèi)源性葡萄糖的生產(chǎn)已被高血糖和高胰島素強烈抑制。果糖負(fù)荷背景下葡萄糖的外觀率，主要是來自果糖在肝臟中生成的葡萄糖。

相比30g果糖/葡萄糖負(fù)荷，30g蔗糖負(fù)荷對葡萄糖的影響不同。蔗糖負(fù)荷后血糖峰值的出現(xiàn)時間比葡萄糖負(fù)荷早30分鐘，但幅度相同。這可能是因為，來源于蔗糖的果糖的轉(zhuǎn)運速度比葡萄糖快。這個假設(shè)應(yīng)該通過同位素分析來確認(rèn)，但已確定，蔗糖和葡萄糖負(fù)荷對胰島素影響的峰值沒有差異性。

綜上所述，果糖、葡萄糖和蔗糖是最常見的糖類或碳水化合物。果糖和葡萄糖的生物利用度不同，可能是因為：

圖1 果糖和葡萄糖的代謝途徑

● 果糖口服制劑幾乎全部在肝臟代謝，而葡萄糖口服制劑大部分在外周組織代謝；

● 果糖肝臟代謝途徑的第一個步驟由果糖激酶催化，故其速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于葡萄糖激酶或己糖激酶；

● 果糖代謝在很大程度上獨立于胰島素，而葡萄糖代謝呈胰島素依賴。

總而言之，蔗糖口服制劑對葡萄糖和胰島素的影響，接近于葡萄糖口服制劑。但它的氧化率似乎更接近于果糖。1g/kg果糖負(fù)荷后的第一個小時的凈碳水化合物氧化率比相同葡萄糖負(fù)荷快；6小時后攝入的果糖氧化率達到100%，而攝入的葡萄糖則不可能，其中一些需以糖原形式存儲。

蔗糖攝入后的氧化率和果糖類似，動力學(xué)也類似于果糖，這表明，蔗糖的果糖含量決定蔗糖的氧化速度。

圖2 果糖代謝和脂質(zhì)代謝的關(guān)系

對脂質(zhì)代謝和脂肪生成的影響

果糖對脂代謝的影響主要發(fā)生在肝臟。果糖代謝和脂質(zhì)代謝的關(guān)系見圖2所示。

在肝臟，果糖是通過生產(chǎn)二羥丙酮磷酸(DHAP)和丙酮酸鹽來影響脂質(zhì)代謝的。游離果糖對脂肪合成的影響尚不明確。但是，果糖本身對非酯化游離脂肪酸（NEFA）的代謝率有影響。它促使NEFA重新酯化，對胰島素有一個額外的效應(yīng)。已證明果糖有抗生酮作用，這可能是由于果糖以氧化為代價促使NEFA重新酯化。但是超出生理濃度時，果糖會產(chǎn)生酮體。

果糖對胰島素分泌的作用雖然較弱，但是其抑制NEFA的強度類似于葡萄糖，因為果糖可以在肝臟內(nèi)促使NEFA重新酯化。

果糖能夠強烈促使脂肪重新生成。研究表明，肝臟和脂肪組織中脂肪生成輕微。有研究結(jié)果表明，肝臟脂肪重新生成的動力學(xué)平行于果糖負(fù)荷后甘油三酯的濃度。

果糖負(fù)荷促使脂肪重新生成，但在另一方面，葡萄糖等量負(fù)荷后的脂肪生成并非如此。蔗糖誘導(dǎo)甘油三酯濃度增加的原因包括：

● 果糖：促使脂肪生成和NEFA重新酯化；

● 葡萄糖：通過刺激胰島素使NEFA重新酯化。

蔗糖負(fù)荷后促使脂肪重新生成可能產(chǎn)生的代謝后果，就是VLDL（極低密度脂蛋白）中脂肪酸組成的改變。事實上，它可導(dǎo)致飽和脂肪酸含量增加，水解下降（通過脂蛋白脂肪酶），進而導(dǎo)致甘油三酯濃度下降（通過降低VLDL清除率）。此外，它還和大部分飽和脂肪酸（細(xì)胞膜磷脂的組成成分）有關(guān)。因此，細(xì)胞膜上的這種飽和脂肪酸否認(rèn)改變，可能會改變脂肪組織或骨組織攝取葡萄糖的能力。已證明，在一些存在胰島素抵抗的群體，細(xì)胞膜飽和脂肪酸的含量或骨骼肌中甘油三酯的濃度，和胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

只有果糖（和含果糖的蔗糖）在肝臟有脂肪合成的作用，并可潛在改變VLDL中脂肪酸的代謝平衡，進而導(dǎo)致次要的不利影響產(chǎn)生，如，高甘油三酯血癥或胰島素抵抗。

單糖和雙糖的性質(zhì)可以影響脂質(zhì)合成，但在人類，脂肪重新生成途徑仍然微不足道。蔗糖促使脂肪合成的效力并不比葡萄糖大。果糖存在更多的爭議：它不僅增加甘油三酯水平，而且增加膽固醇和血壓水平。 Hallfrish發(fā)現(xiàn)，在僅僅基線時胰島素水平高的男性，這種甘油三酯的增加，和膽固醇以及LDL-C的增加相關(guān)。研究結(jié)果之間的差異仍然存在，主要的問題是：富含果糖的飲食通過膽固醇和/或甘油三酯會產(chǎn)生有害影響，特別是性別差異。但盡管如此，這些研究結(jié)果表明，果糖高攝入量現(xiàn)象并不見于危險人群（男性，胰島素抵抗和/或高胰島素血癥者，絕經(jīng)后婦女，2型糖尿病，高血壓或代謝綜合征者）。

事實已經(jīng)證明，富含碳水化合物（或高GI）或簡單碳水化合物（尤其是果糖）的膳食，增加空腹和餐后的甘油三酯水平。這種增加幅度是溫和的，危險人群（男性，絕經(jīng)后婦女，高胰島素血癥，葡萄糖耐受受損）除外。

糖類、胰島素抵抗和糖尿病

評估人類糖類和胰島素抵抗之間的關(guān)系以及糖尿病的發(fā)病機制是困難的。由于膳食組成差異造成的研究設(shè)計和問題的多相性，可能會導(dǎo)致結(jié)果的差異。此外，還沒有特定的用于評估胰島素抵抗或胰島素敏感性的方法，大部分時候依據(jù)空腹和/或餐后的代謝水平（表2）。

干預(yù)研究

8項研究比較了果糖和蔗糖（兩者都是代替了淀粉），2項研究觀察了果糖代替蔗糖的效果；7項研究涉及1型糖尿病患者，15項研究涉及2型糖尿病患者；1項研究比較了兩種富含簡單或復(fù)雜碳水化合物的低脂高碳水化合物膳食模式（自由攝食）。

2項研究報告都顯示，蔗糖熱量達到總熱量的30%以上（蔗糖代替了淀粉），胰島素抵抗加重（20%～30%）。為期6周的Reiser交叉設(shè)計研究，納入了24名碳水化合物敏感的成人，設(shè)計為5%、18%和33%蔗糖飲食（蔗糖熱量達到總熱量的5%、18%和33%）模式，結(jié)果顯示，18%蔗糖飲食后1h和33%蔗糖飲食后0.5h、1h、2h和3h，血清胰島素水平顯著增加（和5%蔗糖飲食比較）；和5%蔗糖飲食相比，18%和33%蔗糖飲食組的血糖水平也顯著增加。

不過，3項其他的研究結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)這種影響。Bantle等人進行了一項短期（8天）研究，納入了12名1型和12名2型糖尿病患者，以蔗糖代替碳水化合物（總熱量的23%），結(jié)果顯示血糖水平?jīng)]有顯著變化。Peterson等人進行了一項隨機交叉研究，納入了12名1型和11名2型糖尿病患者，受試者給予高纖維/低碳水化合物膳食，所不同的是，一組為45g淀粉，另一組替代為45g蔗糖。結(jié)果顯示兩組的血糖和胰島素水平?jīng)]有顯著差異性。

最近的一項研究，納入9名超重受試者，給予高蔗糖（增加50g）、高單不飽和脂肪飲食，24d，結(jié)果顯示，增加的蔗糖（總熱量的13%）和胰島素敏感性或血糖控制降低無關(guān)。同樣，一項隨機交叉研究結(jié)果顯示，高蔗糖飲食并沒有對胰島素敏感性或血糖水平產(chǎn)生不利影響。

果糖產(chǎn)生的影響甚至讓人更難弄清楚。一項納入12名高胰島素血癥和12名健康男性的研究，為期5周，分為0%、7.5%、15%（指占總熱量的比例）果糖膳食結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，15%果糖膳食組受試者的胰島素和血糖水平顯著增加（和其他2組相比）。另外，有2項研究結(jié)果顯示，高果糖飲食（10%～30%碳水化合物熱量）對胰島素抵抗有有利影響。Koivisto研究納入了2型糖尿病患者，分為安慰劑組和果糖組（20%碳水化合物熱量，每天45g～65g），結(jié)果顯示果糖組受試者的胰島素敏感性增加（34%）。這項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究，對胰島素敏感性評估，采用了正葡萄糖鉗夾。

對果糖代替蔗糖后的影響也進行了研究：一項納入7名2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示（為期2周），高果糖膳食對胰島素抵抗有有利作用（通過餐后血糖濃度評估，降低了10%）。但是，另一項為期3個月的研究結(jié)果為陰性：研究者要求6名2型糖尿病患者攝入果糖（總熱量的13%，替代蔗糖）飲食，結(jié)果顯示，這種替代并沒有對胰島素抵抗產(chǎn)生有害影響（通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾和糖耐量試驗進行的評估）。一項針對健康成人、為期4周的研究，要求受試者每天攝入一定量的果糖（總熱量的18%）飲食，結(jié)果顯示，受試者的甘油三酯水平增加，但胰島素敏感性沒有顯著差異性。

表2 干預(yù)研究

CARMEN試 驗（Carbohydrate Ratio Management in European National diets），針對的是膳食中脂肪和碳水化合物的比例，旨在審查比例的改變對體重的影響，該研究對血脂和其他代謝參數(shù)的變化都進行了評估，設(shè)計了4種膳食模式，其中包括低脂-高復(fù)雜糖類飲食以及低脂-高簡單糖類飲食。結(jié)果顯示，2種膳食干預(yù)對空腹血糖和胰島素濃度都沒有任何效果。

所有的這些數(shù)據(jù)都表明，在健康或糖尿病患者，淀粉、蔗糖或果糖替代膳食，在短期內(nèi)對胰島素抵抗和血糖控制，沒有明顯的不利影響。但是，這個結(jié)果外推到一般人群時應(yīng)慎用。

前瞻性研究

目前有6項2型糖尿病相關(guān)的前瞻性研究，主要來自美國：Women’s Health study，Iowa Women’s Health study，Health Professional Follow-up Study，Nurses’ Health Study。

有2項研究報告涉及了簡單碳水化合物的影響。Women Health Study的研究人員并沒有發(fā)現(xiàn)簡單碳水化合物攝入總量的任何影響，蔗糖、果糖、葡萄糖或乳糖單獨攝入總量也沒有發(fā)現(xiàn)有任何影響。Iowa Women’s Health study的研究人員沒有發(fā)現(xiàn)乳糖或麥芽糖攝入總量的影響，但是卻發(fā)現(xiàn)，在女性，葡萄糖攝入量超過25.8g/天，進展為2型糖尿病的風(fēng)險持續(xù)增加（30%）；果糖攝入量超過30g/天，進展為2型糖尿病的風(fēng)險也持續(xù)增加（27%）。

Nurses’ Health Study的研究結(jié)果顯示，糖類總攝入量和2型糖尿病風(fēng)險沒有相關(guān)性。

此外，涉及91，000多名的非糖尿病女性的Nurses’ Health Study II數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示（基線時納入的受試者不存在糖尿?。?，在女性，和每月消費至多1次相比，每天消費至少1次含糖飲料的糖尿病相對風(fēng)險為1.83（P<0.001）。這可能是因為熱量過剩，以及攝入的食物中很大一部分含有可以被迅速吸收的糖類。必須注意到，含糖軟飲料含有大量的高果糖玉米糖漿。

另一個隊列研究，共納入4，300名基線時不存在糖尿病的受試者，12年隨訪后獲得的受試者膳食和糖類攝入相關(guān)資料顯示，和2型糖尿病風(fēng)險相關(guān)的是果糖、葡萄糖和含糖飲料，不相關(guān)的是蔗糖、乳糖和麥芽糖。

根據(jù)以上這些前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，似乎果糖和葡萄糖相關(guān)的糖尿病風(fēng)險，是一種有害的長期影響，但是，蔗糖、麥芽糖或乳糖還沒有足夠的證據(jù)得出類似的結(jié)論。盡管如此，研究之間存在的差異，表明需要進一步進行調(diào)查，以明確單獨攝入的長期影響和胰島素抵抗之間的關(guān)系。

橫斷面研究

可用的橫斷面研究很少，大部分研究涉及的是精確的膳食GI和碳水化合物攝入量，糖類成分的關(guān)注很少。此外，人工或自然（水果或乳制品）簡單碳水化合物的差異性很少有人報道。

首先，有幾項橫斷面研究分析了，1型糖尿病患者的碳水化合物攝入量和血糖控制的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，碳水化合物攝入量和血糖和/或HbA1c之間沒有相關(guān)性。但有研究（Buyken’s study）指出，GI較低的飲食和較低的HbA1c相關(guān)。

旨在評估2型糖尿病和飲食因素的相關(guān)性的研究（N=173）結(jié)果顯示，葡萄糖和碳水化合物的量，都和2h后的胰島素水平呈顯著的正相關(guān)關(guān)系；相比淀粉，蔗糖和2h后的胰島素水平的相關(guān)性更強。

結(jié)論

所有的這些研究，都未能證明，簡單碳水化合物總攝入量和血糖控制/2型糖尿病風(fēng)險之間存在相關(guān)性，尤其是，蔗糖對糖尿病影響的具體證據(jù)缺失。

矛盾的結(jié)果，可能來自于研究對象的異質(zhì)性，涉及到的有：糖尿病患者，胰島素血癥患者，健康人群。因此，特定人群得出的研究結(jié)果，外推到普通人群的可行性證據(jù)有限。就長期果糖攝入的糖尿病風(fēng)險而言，相關(guān)研究的結(jié)論并不一致。最近，很多研究結(jié)果顯示，果糖攝入量高，是代謝綜合征和糖尿病的一個危險因素。但這個結(jié)論主要是基于生化觀察，因為，果糖可增加脂肪重新合成和甘油三酯水平，進而引起血脂代謝異常，最終誘導(dǎo)了胰島素抵抗。事實上，即使果糖對餐后高血糖存在短期的、潛在的有利影響；但是對于血脂和甘油三酯水平，果糖的不利影響可能是長期的。為了給予食品工業(yè)正確的意見，考慮果糖的這一點似乎很重要。

然而，需要更多研究來確定嚴(yán)格簡單碳水化合物攝入膳食對血糖和胰島素水平的影響，以便在糖尿病預(yù)防方面提供相關(guān)意見。