阿司匹林可用于糖尿病患者CVD一級(jí)預(yù)防嗎？

安東尼奧

心血管疾?。–VD）是糖尿病患者死亡的主要原因。除了與幾個(gè)經(jīng)典的心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)外，糖尿病還會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的進(jìn)展，進(jìn)而促使CVD并發(fā)癥的發(fā)生?；诖?，旨在降低缺血風(fēng)險(xiǎn)的抗血小板治療，被認(rèn)為是糖尿病護(hù)理的重要組成部分。

自1899年阿司匹林進(jìn)入市場(chǎng)以來(lái)，至今依然是用于治療和預(yù)防CVD最廣泛的藥物之一。盡管歷史悠久，就糖尿病患者CVD一級(jí)預(yù)防而言，阿司匹林的作用仍然存在爭(zhēng)議。對(duì)于抗血小板治療而言，過(guò)去幾年累積的新證據(jù)似乎有所增加，但仍不能解決風(fēng)險(xiǎn)-獲益的所有疑慮。這個(gè)問(wèn)題存在的不確定性清楚地表明，來(lái)自不同科學(xué)社團(tuán)的相關(guān)建議具有很大差異性。

直到2008年，ADA（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)）才推薦阿司匹林用于CVD一級(jí)預(yù)防，對(duì)象為年齡40歲以上或存在其它風(fēng)險(xiǎn)因素的群體；這項(xiàng)建議的證據(jù)等級(jí)是A，也就是說(shuō)，這個(gè)建議是由具有最高質(zhì)量的證據(jù)支持的。2009年，ADA保留了此條建議，但證據(jù)等級(jí)是C。2010年，ADA建議阿司匹林用于CVD一級(jí)預(yù)防，對(duì)象改為10年CVD風(fēng)險(xiǎn)> 10%的群體（即，大多數(shù)50歲以上的男性和大多數(shù)60歲以上的女性+至少存在一種額外的風(fēng)險(xiǎn)因素）。該建議的證據(jù)等級(jí)是C。而一個(gè)完全不同的結(jié)論，是由加拿大糖尿病協(xié)會(huì)于2008年給出的，他們認(rèn)為，沒(méi)有明確證據(jù)支持阿司匹林可用于絕大多數(shù)糖尿病患者，是否需要服用阿司匹林，需要臨床醫(yī)生根據(jù)情況來(lái)判斷。2010年的SIGN（Scottish Intercollegiate Guidelines Network）指南甚至相差更遠(yuǎn)，他們認(rèn)為，阿司匹林用于CVD一級(jí)預(yù)防的效力，缺乏足夠力度的證據(jù)支持（證據(jù)等級(jí)是A）。

那么，問(wèn)題是：“就阿司匹林用于糖尿病患者的有效性，導(dǎo)致以上不同結(jié)論的證據(jù)主要有哪些？”

2002年，針對(duì)抗血小板治療預(yù)防主要CVD事件的有效性，有人對(duì)287項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析（N=135,000），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在整體水平可以使患者明確獲益（風(fēng)險(xiǎn)降低22%），但是，糖尿病亞組（N=5,126）的獲益并不顯著（風(fēng)險(xiǎn)降低7%）。與該薈萃分析的結(jié)果一致，對(duì)另一項(xiàng)研究（Primary Prevention Project）的糖尿病亞組（N=1,031）進(jìn)行分析的結(jié)果顯示（隨訪3年），低劑量阿司匹林僅使主要CVD事件發(fā)生率略有降低（RR 0.90，95%CI 0.50～1.62）。還有一項(xiàng)針對(duì)糖尿病女性患者（N=1,027）的研究（Women's Health Study）結(jié)果顯示，和安慰劑組相比，阿司匹林組（小劑量）的主要CVD風(fēng)險(xiǎn)降低10%，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.90，95%CI 0.63～1.29）。整體的凈結(jié)果（net result）是中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的降低（RR 0.46，CI 0.25～0.85）。

最近的兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果又使人們對(duì)阿司匹林作用的爭(zhēng)議升溫。

一項(xiàng)是JPAD（Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes）試驗(yàn)（N=2,539），該研究設(shè)計(jì)專門(mén)針對(duì)的阿司匹林用于2型糖尿病患者CVD一級(jí)預(yù)防的效力（平均隨訪4.37年）。結(jié)果顯示，阿司匹林使患者的主要復(fù)合終點(diǎn)（包括，致命或非致命性缺血性心臟病，致命或非致命性中風(fēng)，短暫性腦缺血發(fā)作，外周動(dòng)脈病變）降低20%，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 0.80，CI 0.58～1.10）。在該試驗(yàn)中，對(duì)年齡≥65歲的亞組分析進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，和對(duì)照組相比，阿司匹林組患者的主要終點(diǎn)事件相對(duì)降低幅度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的臨界意義（HR 0.68，CI 0.46～0.99）。這項(xiàng)研究的一個(gè)主要局限性在于統(tǒng)計(jì)力度不足，確定的事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于預(yù)期值。

另一項(xiàng)研究是針對(duì)無(wú)癥狀外周動(dòng)脈疾病患者的 POPADAD（Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes）研 究（N=1，276），平均隨訪6.7年后發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在CVD事件和死亡率方面沒(méi)有使患者獲益的證據(jù)。然而，POPADAD試驗(yàn)的主要局限性在于動(dòng)力不足，因?yàn)?，觀察到的事件發(fā)生率不到預(yù)期的一半，并且，最終僅納入了1,276名受試者，而不是計(jì)劃設(shè)定的1,600名。還有，只有50%的受試者服用了5年的阿司匹林。

這個(gè)很大的不確定性繼續(xù)存在著，并被以上已發(fā)布的2個(gè)薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)?？偠灾?，阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防，和它使患者的主要CVD事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)）降低10%有關(guān)。阿司匹林的這個(gè)作用，主要是由于，它可以使男性非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，使女性非致死性中風(fēng)減少。它對(duì)心血管和整體死亡率并沒(méi)有明顯的作用，這一點(diǎn)是有據(jù)可查的。

最近，這些結(jié)果被ATT（Antithrombotic Trialists' Collaboration）薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)。該薈萃分析結(jié)果表明，無(wú)論患者有無(wú)糖尿病，阿司匹林降低主要CVD事件風(fēng)險(xiǎn)約10%。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，和用于二級(jí)預(yù)防相比，阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防的益處并沒(méi)有預(yù)期的多。因此，必須權(quán)衡利弊，使用時(shí)考慮胃腸道出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，每1,000名服用低劑量阿司匹林一年，就會(huì)發(fā)生1～2起大出血事件。阿司匹林的這種風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上可能更高，并隨著年齡的增加成倍增加，尤其是老年人群體。ATT薈萃分析結(jié)果顯示，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加55%，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加70%。因此，鑒于缺乏糖尿病患者在這方面的安全數(shù)據(jù)，即使阿司匹林主要的副作用是罕見(jiàn)的，也應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。

在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)該如何使用這些信息？總之，現(xiàn)有的證據(jù)并不支持阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防。最近，有研究預(yù)計(jì)，在未曾發(fā)生CVD事件的糖尿病患者，每1,000人每年就有10～20人發(fā)生主要CVD事件。假設(shè)阿司匹林治療后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約10%，也就是說(shuō)，每年有1,000人為了預(yù)防1～2起主要CVD事件的發(fā)生需要治療。因此，預(yù)期的獲益可能不能平衡隨之而來(lái)的大出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CVD風(fēng)險(xiǎn)中低人群（即，10年風(fēng)險(xiǎn)>15%），或具有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的老年患者（>70歲）。雖然，相比胃腸道出血事件，預(yù)防心肌梗塞或缺血性中風(fēng)發(fā)作來(lái)得更重要，但是，阿司匹林對(duì)CVD死亡率的有利作用缺乏證據(jù)，而抗血小板治療只是預(yù)防了心肌梗死或中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于阿司匹林在1型和2型糖尿病患者中作用可能有的差異性，我們完全缺乏這方面的資料。流行病學(xué)資料表明，無(wú)論1型或2型，高血糖增加CVD發(fā)生率。然而，在病理生理方面，1型和2型的差異性顯而易見(jiàn)，特別是胰島素抵抗，所以，納入的研究對(duì)象主要或僅是2型糖尿病患者的薈萃分析結(jié)果，外推到1型糖尿病是不合理的。

至于阿司匹林的劑量，ATT薈萃分析結(jié)果表明，低劑量（75～162mg/day）使患者獲得的益處和高劑量（500～1500mg/day）相似?？紤]到糖尿病患者的血小板功能有所改變，但是目前尚不清楚，高劑量阿司匹林是否適合糖尿病患者。事實(shí)上，血小板活性和聚集相關(guān)的許多其他途徑，獨(dú)立于血栓素A2，因此，糖尿病患者對(duì)阿司匹林并不敏感。因此，當(dāng)糖尿病患者的血小板活性增高時(shí)，僅推薦增加阿司匹林劑量的觀察結(jié)論的力度不足。此外，需明確，是否糖尿病患者存在一種特定的“阿司匹林抵抗”情況。

阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防，可能會(huì)被正在進(jìn)行的調(diào)查研究所澄清。包括兩項(xiàng)試驗(yàn)， 即，ASCEND（A Study of Cardiovascular Events in Diabetes）和ACCEPT-D（Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes），將納入超過(guò)15,000名受試者。此外，日本進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)（primary prevention project），涉及14,466名老年患者，其中三分之一是糖尿病患者。新的確定的數(shù)據(jù)即將公布，似乎應(yīng)審慎考慮阿司匹林是否能夠使患者的10年CVD風(fēng)險(xiǎn)降低10%，而臨床上，針對(duì)中度CVD風(fēng)險(xiǎn)（即，10年CVD風(fēng)險(xiǎn)在10～15%）的個(gè)體，醫(yī)生應(yīng)個(gè)體化治療，權(quán)衡利弊（預(yù)期獲益和大出血風(fēng)險(xiǎn)）。最后，鑒于現(xiàn)有證據(jù)有限，這個(gè)建議似乎是合理的，即，中高危人群（10年CVD風(fēng)險(xiǎn)>15%）或高危人群，在不存在禁忌癥的情況下，可能可以使用阿司匹林治療。