重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腹水的臨床研究

郝春艷，路燕燕，岳 莉，張文陸

(遼寧醫(yī)學(xué)院 附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121001)

惡性胸、腹水是晚期惡性腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥，有時(shí)甚至是首發(fā)癥狀。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。因此，有效的控制胸腹水，已成為晚期腫瘤患者姑息性治療的關(guān)鍵措施之一。目前對(duì)惡性胸腹水的治療一般以腔內(nèi)注入化療藥物和免疫抑制劑為主，但療效欠佳。

本研究采用惡性胸、腹腔積液內(nèi)給予重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合化療藥物進(jìn)行治療，以期能夠有效的控制惡性胸、腹水，延長(zhǎng)患者的生存期，改善生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2009年4月-2010年11月在我院腫瘤科住院治療的惡性胸腹水患者72例，其中男39例，女33例，平均年齡28～67歲，Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60分，無(wú)內(nèi)科化療禁忌，近1個(gè)月內(nèi)未胸腔內(nèi)注射。所有患者惡性胸腹腔積液均經(jīng)脫落細(xì)胞證實(shí)，采用開(kāi)放性、非隨機(jī)方法將所收患者分為恩度聯(lián)合化療組(治療組)38例和單純化療組(對(duì)照組)34例，兩組患者的一般資料具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的臨床資料

1.2 治療方法

所有病例均經(jīng)B超定位后胸、腹腔穿刺置中心靜脈導(dǎo)管，置管后盡量放盡胸腹水，記錄引流量。

治療組給予順鉑60 mg和5-氟尿嘧啶(5-Fu)1.0 g加入0.9%氯化鈉注射液50 mL，胸腹腔注入;0.9%氯化鈉注射液100 mL加地塞米松10 mg和利多卡因20 mg，胸腹腔內(nèi)滴入;恩度(Endostar，山東先聲麥得津生物制藥有限公司)45～60 mg加0.9%氯化鈉注射液100 mL，胸腹腔內(nèi)滴入。囑患者每15 min緩慢變換體位1次，以利于藥物均勻分布整個(gè)胸腔或腹腔，與胸腹膜廣泛接觸，發(fā)揮最佳療效。對(duì)照組除不用恩度外，其它同治療組。

所有患者用藥期間均給予對(duì)癥支持止吐治療。3周為一療程。完成兩個(gè)療程以上即可評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效觀察

治療前后做檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、超聲定位、胸片或CT等;第2療程末或第3療程復(fù)查超聲、胸片或CT，前后檢測(cè)方法一致，以便對(duì)照評(píng)價(jià)。治療期間密切觀察臨床癥狀、體征和生活質(zhì)量等。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的腫瘤化療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]。完全緩解:積液消失維持4周以上，部分緩解:積液顯著減少50%以上并維持4周以上;無(wú)效:積液減少不足50%或增加不超過(guò)25%;進(jìn)展:積液顯著增加。完全緩解加部分緩解為有效率。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)(QOL)參考KPS評(píng)分。治療后KPS評(píng)分增加10分為改善，無(wú)增加為穩(wěn)定，減少10分為下降。

對(duì)藥物的毒性，按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]，分0～Ⅳ級(jí)。詳細(xì)記錄并分析治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，及時(shí)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

治療組總有效率為78.9%，對(duì)照組為41.2%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 恩度聯(lián)合化療藥物的近期療效

治療組惡性胸水和惡性腹水患者的有效率分別為81.0%和 76.5%;而對(duì)照組分別為 42.1%和40.0%，治療組均明顯高于對(duì)照組(P ＜0.05)，見(jiàn)表3。說(shuō)明恩度聯(lián)合化療藥物胸腹腔注射治療惡性胸腹水療效優(yōu)于單純化療。

表3 恩度聯(lián)合化療藥物對(duì)惡性胸水和惡性胸腹水的近期療效

2.2 生活質(zhì)量

根據(jù)治療前后KPS評(píng)分變化，治療組改善21例、穩(wěn)定9例、下降8例，改善率55.26%;對(duì)照組改善11例、穩(wěn)定8例、下降15例，改善率32.35%。治療組生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.3 毒副反應(yīng)

所有患者均順利完成聯(lián)合治療，耐受好。毒性反應(yīng)主要為化療藥物引起的1～2級(jí)消化道反應(yīng)和骨髓抑制，經(jīng)觀察或?qū)ΠY處理后未影響治療，未見(jiàn)恩度相關(guān)毒性反應(yīng)出現(xiàn)，無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。

3 討論

惡性胸腹腔水是指由肺癌、胃腸道腫瘤或其他部位惡性腫瘤累及胸腹膜或胸腹膜原發(fā)性腫瘤所致的胸腹膜腔積液，是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，對(duì)惡性胸腹水的治療主要以局部治療為主，往往療效較差。

近年研究表明，腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸、腹膜后，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是導(dǎo)致惡性胸、腹水形成的重要因素[2-3]。Tamsam的研究證實(shí)，淋巴回流減少和腹腔內(nèi)液體增多是惡性腹水形成的主要原因。而腹腔內(nèi)液體增多則系腫瘤新生血管生成導(dǎo)致總的毛細(xì)血管內(nèi)膜面積增加，以及血管通透性增高所致，血管通透性增高引起腹腔內(nèi)蛋白濃度升高，導(dǎo)致腹腔內(nèi)膠體滲透壓升高，進(jìn)而形成大量腹水。這一過(guò)程與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多肽物質(zhì)，尤其是VEGF和bFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)相關(guān)。Verheul等[4]的研究表明，惡性胸、腹水中，VEGF濃度明顯升高，通過(guò)阻滯VEGF，可以減少胸、腹水的形成。國(guó)內(nèi)亦有研究證實(shí)，惡性腹水患者VEGF異常升高者達(dá)88.9%，經(jīng)內(nèi)皮抑素治療后，VEGF水平下降≥25%者較下降＜25%者在治療有效率、生活質(zhì)量改善方面均有明顯提高[5]。上述研究證明，VEGF對(duì)惡性胸、腹水的形成起著重要的作用，抑制VEGF的活性是治療惡性胸、腹水的重要靶點(diǎn)之一。

重組人血管內(nèi)皮抑制素可通過(guò)特異性的抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)等多個(gè)途徑控制腫瘤新生血管生成，而且對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，抑制腫瘤血管網(wǎng)的形成，從而具有抑制腫瘤生長(zhǎng)遷移的作用最終對(duì)患者產(chǎn)生治療作用[6]。Ohta等[7]研究表明攜帶腫瘤細(xì)胞的大鼠用VEGF抗體處理后，腫瘤的擴(kuò)散程度、胸腔積液的形成受到抑制，其腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞的自分泌運(yùn)動(dòng)因子更少。

抗VEGF代表一種新的以減少血管滲漏為目標(biāo)的治療理念。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為直接靶向內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成抑制劑，能夠抑制腫瘤血管的生成[8]，在體外研究表明對(duì)肺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤等多種腫瘤有效。

本研究表明，胸腹腔內(nèi)灌注恩度治惡性胸腹腔積液，療效較好。推測(cè)可能通過(guò)抗VEGF機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用，不僅可抑制VEGF活性來(lái)抑制胸腔積液的形成，還可對(duì)抗腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，降低血管通透性，從而抑制胸腹腔積液的生成。

重組人血管內(nèi)皮抑制素用于惡性胸、腹水的治療是可靠、安全、可行的，它為惡性胸腹水的治療提供了一種新的思路和手段，值得進(jìn)一步探討。

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