阿法骨化醇治療骨質(zhì)疏松的療效
——基于骨密度、生化指標(biāo)和骨折率的Meta分析

李洪超張心科金雪晶初云波符一男馬愛霞

阿法骨化醇治療骨質(zhì)疏松的療效
——基于骨密度、生化指標(biāo)和骨折率的Meta分析

李洪超1張心科1金雪晶1初云波1符一男1馬愛霞2

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿法骨化醇治療骨質(zhì)疏松的療效。方法：以“阿法骨化醇”或“alphacalcidol”為主題詞，檢索國(guó)內(nèi)外1980～2010年期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)；以Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合Cochrane簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量，以Review Manager 5.0.25進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共檢索到中文文獻(xiàn)107篇，英文文獻(xiàn)99篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)有12篇，英文文獻(xiàn)13篇；25篇納入的文獻(xiàn)共分拆成29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。阿法骨化醇防治男性骨量流失的效果優(yōu)于其他藥物，而對(duì)女性沒有明顯優(yōu)勢(shì)；阿法骨化醇對(duì)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者血磷、堿性磷酸酶和骨折率的療效顯著優(yōu)于其他藥物，而對(duì)骨密度（BMD）和血鈣的療效沒有顯著差異，在其他適應(yīng)證方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)。0.5μg/d劑量對(duì)BMD和血磷的影響顯著。聯(lián)合用藥時(shí)，阿法骨化醇組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組；阿法骨化醇與安慰劑或空白組比較，在血鈣和骨折率指標(biāo)上有顯著的優(yōu)勢(shì)；與鈣劑比較，在BMD、血磷和堿性磷酸酶上顯著優(yōu)于后者，但其中有聯(lián)合用藥的影響；與其他藥物比較，在BMD、血磷、血鈣、堿性磷酸酶這四個(gè)指標(biāo)上療效相當(dāng)，在骨折率指標(biāo)上劣于二膦酸鹽。結(jié)論：本研究證據(jù)為較高強(qiáng)度。研究顯示，阿法骨化醇對(duì)男性骨質(zhì)疏松患者和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松有較好療效；0.5μg/d和0.1μg/d劑量?jī)?yōu)于其他劑量組；聯(lián)合用藥比單用藥療效更好。阿法骨化醇和安慰劑、空白或鈣劑比較，總體上療效更優(yōu)；與他藥物比較，在BMD、血磷、血鈣、堿性磷酸酶四個(gè)指標(biāo)上療效相當(dāng)，在骨折率指標(biāo)上劣于二膦酸鹽。

阿法骨化醇 骨質(zhì)疏松 骨密度 血鈣 血磷 堿性磷酸酶 骨折率 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以導(dǎo)致骨的脆性增高而骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身骨病[1]。具體表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)和基質(zhì)比例減少；骨吸收和骨形成失衡；骨力學(xué)強(qiáng)度降低，使載荷承受力降低而易于發(fā)生細(xì)微骨折或完全骨折。世界衛(wèi)生組織(WHO)以骨密度是否低于年輕成人骨量峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上來判斷是否有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[2]；日本衛(wèi)生福利部則建立了以骨量減少、骨折、年齡、腰痛和（或）背痛，以及血鈣、血磷、血清堿性磷酸酶為指標(biāo)的多維評(píng)分體系來診斷絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[3]。我國(guó)骨質(zhì)疏松的診斷原則主要參考WHO的標(biāo)準(zhǔn)并增加了骨折的指標(biāo)；若無骨密度峰值資料，則參考日本1996年改版的標(biāo)準(zhǔn)，以骨量流失25%以上及一處或多處骨折來評(píng)估嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[1]。

全球骨質(zhì)疏松患者超過2億人，1/3的女性和1/8的男性會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，髖部、前臂和脊椎骨折的綜合眾生風(fēng)險(xiǎn)約為40%，相當(dāng)于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2003～2006年由衛(wèi)生部科教司組織的全國(guó)骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查估計(jì)，中國(guó)2006年50歲以上人群中約有6944萬人（男1534萬，女5410萬）患有骨質(zhì)疏松癥，約21390萬人存在低骨量（男10043，女11347）；60歲以上老年人骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率明顯升高，女性尤其突出[4]。此外，2003年國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布的居民慢性疾病患病率調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)骨質(zhì)疏松癥患病率已達(dá)8.8%，在所有慢性疾病的患病率中位列第三，僅次于高血壓和胃腸炎的患病率，嚴(yán)重影響著人民群眾的健康。

目前用于治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有維生素D及其類似物，如阿法骨化醇(alphacalcidol，ALF)和骨化三醇（calcitriol）等，二膦酸鹽如阿倫膦酸鹽(alendronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)等，以及降鈣素(calcitonin)，也可以使用荷爾蒙補(bǔ)充療法。阿法骨化醇是最早用于骨質(zhì)疏松防治的藥物，其藥理作用為減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，抑制甲狀旁腺激素(PTH)的分泌；增加小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平；反饋性抑制PTH的分泌，從而減少骨鈣的流失。近年來出現(xiàn)了很多關(guān)于阿法骨化醇的臨床試驗(yàn)，但普遍存在方法學(xué)缺陷、樣本量太小的問題，研究的可靠性不高。國(guó)外對(duì)阿法骨化醇的Meta分析中罕有納入中文文獻(xiàn)的。因此，為評(píng)價(jià)阿法骨化醇臨床療效，本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的研究進(jìn)行Meta分析。

一、材料和方法

（一）文獻(xiàn)檢索策略

以“阿法骨化醇”或“alphacalcidol”為主題詞，檢索國(guó)內(nèi)外1980～2010年期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。以Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合Cochrane簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量，以Review Manage 5.0.25進(jìn)行Meta分析。

（二）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（觀察期超過3個(gè)月）的研究。

（2）研究對(duì)象：骨量減少、絕經(jīng)后和原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者以及（腎病等引起的）繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者等患有阿法骨化醇適應(yīng)證的患者。

（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為阿法骨化醇單用藥或聯(lián)合用藥(聯(lián)用雷洛昔芬或不同形式的鈣劑)對(duì)照組為安慰劑或空白、鈣劑、阿法骨化醇的不同劑量或不同給藥途徑，其他抗骨質(zhì)疏松藥如阿倫膦酸鹽、雷洛昔芬、阿侖膦酸鹽以及依替膦酸鹽、維生素D等。

（4）產(chǎn)出指標(biāo)：主要產(chǎn)出指標(biāo)包括以下任意一項(xiàng)：①骨密度(BMD)，包括全身、腰椎(Lumbar spine)、股骨頸(Femoral neck)、掌骨(Metacarpus)、髖部(Hip)、股骨大轉(zhuǎn)子(Trochanter)、全頸(Total neck)、Ward’s三角(Ward’s triangle)、跟骨、尺骨、橈骨末端(Ultra dista radius)以及橈骨末端1/3距離處(Distal 1/3 radius等；②生化指標(biāo)，包括血鈣(Serum Calcium)、血磷(Serum Phosphorus)、血清堿性磷酸酶(Serum Alkaline Phosphatase, ALP)；③骨折率。

（5）完整的基線數(shù)據(jù)，包括產(chǎn)出數(shù)據(jù)或變化值（與基線的差值），以均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示；若無基線數(shù)據(jù)則需要有基線可比性說明。試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如回顧性研究、觀察性研究或綜述等；

（2）重復(fù)發(fā)表的研究?jī)H保留最近年份的；

（3）無所需產(chǎn)出指標(biāo)，或產(chǎn)出以百分比變化值表示；

（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

（三）數(shù)據(jù)提取

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的指南，結(jié)合本研究目的和質(zhì)量評(píng)價(jià)要求使用Microsoft Excel 2010制作數(shù)據(jù)提取表。提取數(shù)據(jù)主要包括：

（1）文獻(xiàn)情況：作者、發(fā)表年份和研究設(shè)計(jì)等。

（2）方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)：是否隨機(jī)、是否盲法、失訪/退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性等。

（3）研究對(duì)象：受試者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、失訪和退出人數(shù)、年齡和性別比等。

（4）干預(yù)措施：藥物、劑量、給藥途徑和療程等。

（5）研究結(jié)果：骨密度，生化指標(biāo)產(chǎn)出（或變化值）數(shù)據(jù)，骨折發(fā)生率。

（四）方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

以隨機(jī)、盲法、失訪/退出、分配隱藏和基線可比性五項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。其中，隨機(jī)、盲法和失訪/退出用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（表1）進(jìn)行評(píng)價(jià)，5分為高質(zhì)量研究，3～4分為較高質(zhì)量研究，1～2分為低質(zhì)量研究。分配隱藏和基線可比性按照簡(jiǎn)單方法評(píng)價(jià)。分配隱藏分為四級(jí)：方法正確(Adequate)為A級(jí)，不清楚(Unclear)為B級(jí)，方法不正確(Inadequate)為C級(jí)，未實(shí)施（Not Used）為D級(jí)?；€可比性分為三級(jí)：報(bào)道并可比性良好為A級(jí)，不清楚為B級(jí)，基線不可比（有顯著差異）為C級(jí)。因?yàn)镴adad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)化，因此Meta分析過程中以Jadad得分為分組依據(jù)而不考慮分配隱藏和基線可比性，分配隱藏和基線可比性僅作為衡量各項(xiàng)研究可能發(fā)生偏倚的危險(xiǎn)程度。

表1 Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

（五）統(tǒng)計(jì)方法

使用Cochrane Collaboration提供的Review Manager (RevMan) 5.0.25進(jìn)行Meta分析，除研究中具體說明以ITT原則分析外，其余均使用PP原則進(jìn)行分析。如果計(jì)數(shù)資料中事件發(fā)生數(shù)為0，RevMan自動(dòng)調(diào)整為0.5；若兩組事件發(fā)生數(shù)均為0，則手動(dòng)調(diào)整為1，敏感性分析表明結(jié)果不影響統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)。

參考WHO和日本的骨質(zhì)疏松診斷原則，以骨密度（BMD）、血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)和骨折率作為產(chǎn)出指標(biāo)合并分析。根據(jù)研究間臨床異質(zhì)性來源和特征，按疾病類型、性別、療程、干預(yù)、治療模式、對(duì)照類型和研究質(zhì)量劃分亞組，分析阿法骨化醇的療效。

1.效應(yīng)量和置信度

對(duì)BMD、Ca、P和ALP四項(xiàng)連續(xù)型變量，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)作為效應(yīng)量；骨折率為二分類變量，使用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)作為效應(yīng)量合并分析。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)的顯著性水平(α)為0.05，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯著性水平為0.1?？傮w和各亞組估計(jì)值以點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(95%CI)表示。

2.異質(zhì)性分析

納入的研究若存在明顯的臨床異質(zhì)性，如研究對(duì)象、干預(yù)措施、療程等顯著不同，則原則上不直接合并而分亞組分析。亞組內(nèi)，統(tǒng)計(jì)學(xué)一致性采用卡方檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量判斷是否有異質(zhì)性，若P＞0.10，則認(rèn)為沒有異質(zhì)性，若P＜0.10，則認(rèn)為研究間具有異質(zhì)性；若I2＜25%則異質(zhì)性較小，25%＜I2＜50%則存在中度異質(zhì)性，若I2＞50%則認(rèn)為各研究間存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。

3.模型選擇

最新的研究[5]認(rèn)為，首先使用固定效應(yīng)模型合并分析，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯著時(shí)再使用隨機(jī)效應(yīng)模型的做法是錯(cuò)誤的。統(tǒng)計(jì)模型的選擇，即使用固定效應(yīng)模型還是隨機(jī)效應(yīng)模型不應(yīng)該基于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析結(jié)果（特別是當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能較低的時(shí)候），而應(yīng)當(dāng)僅僅基于納入的研究是否具有相同的效應(yīng)(common effect)。原則上，使用固定效應(yīng)模型必須滿足兩個(gè)條件：一是納入的所有研究都具有相同的效應(yīng)；二是Meta分析的目的是為同一人群計(jì)算效應(yīng)值(effect size)。也就是說，所有變量（例如研究者、劑量、干預(yù)措施等）對(duì)于各項(xiàng)研究的影響是一致的，并且得出效應(yīng)值只能應(yīng)用于所納入研究的受試者同一總體人群。然而一般的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，所納入的文獻(xiàn)都是收集的研究者獨(dú)立進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)，受試者和干預(yù)措施等因素都會(huì)有很大的不同，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生顯著的影響而不會(huì)有同樣的效應(yīng)，因而隨機(jī)效應(yīng)模型更加合適。即使在異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果不顯著的情況下也應(yīng)當(dāng)考慮研究間的變異。在本研究中，由于對(duì)納入研究的受試者沒有嚴(yán)格的設(shè)定，各研究間的異質(zhì)性很大，因此在選擇模型時(shí)，按照上述原則當(dāng)同效應(yīng)和無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性同時(shí)滿足或者有特殊情況（例如按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，變化值數(shù)據(jù)和產(chǎn)出數(shù)據(jù)僅能用固定效應(yīng)模型合并）時(shí)才使用固定效應(yīng)模型，大部分情況下均使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

4.敏感性分析

本研究中可能影響結(jié)果的主要因素（如低質(zhì)量研究）都以亞組合并分析，當(dāng)亞組內(nèi)出現(xiàn)異質(zhì)性時(shí)，以敏感性分析尋找異質(zhì)源，評(píng)價(jià)異質(zhì)性研究對(duì)結(jié)果的影響。

5.發(fā)表偏倚

以RevMan軟件自動(dòng)生成漏斗圖來評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。當(dāng)漏斗圖呈現(xiàn)倒置的對(duì)稱漏斗形時(shí)，認(rèn)為沒有發(fā)表偏倚；而出現(xiàn)非對(duì)稱情況時(shí)，提示可能存在發(fā)表偏倚，但也可能是因?yàn)檠芯苛枯^小等因素引起。

二、結(jié)果

（一）研究描述

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照前述檢索策略實(shí)施文獻(xiàn)檢索，共檢索到中文文獻(xiàn)107篇，英文文獻(xiàn)99篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)有12篇，英文文獻(xiàn)13篇；排除的文獻(xiàn)類型有病例研究（n=10）、流行病學(xué)研究（n=5）、無臨床對(duì)照研究（n=11）、藥理研究（n=13）、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（n=13）、綜述（n=70）、非本目標(biāo)藥物（n=22）以及無相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)的研究（n=37）等。根據(jù)研究的具體情況，25篇納入的文獻(xiàn)一共分拆成29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。

2.各研究的基本特征

納入的25篇拆分成29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的基本特征如下（詳見表2）：

（1）年份和試驗(yàn)設(shè)計(jì)：所納入的29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表于1997～2010年，一項(xiàng)發(fā)表年份未知。所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中安慰劑或空白對(duì)照一共7項(xiàng)，陽性對(duì)照一共22項(xiàng)。

（2）觀察對(duì)象：19項(xiàng)試驗(yàn)研究對(duì)象為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者或老年性骨質(zhì)疏松癥患者，4項(xiàng)為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，4項(xiàng)為慢性腎衰、終末期腎病、腎移植或伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者，1項(xiàng)甲狀腺亢進(jìn)癥患者，1項(xiàng)帕金森氏病患者。

（3）干預(yù)措施：10項(xiàng)試驗(yàn)的試驗(yàn)組單用阿法骨化醇（或聯(lián)用對(duì)照組藥物的安慰劑），其余19項(xiàng)均為聯(lián)合用藥（1項(xiàng)聯(lián)用雷洛昔芬，其余均為不同形式的鈣劑）；對(duì)照組藥物除安慰劑和空白外還包括阿侖膦酸鹽、依替膦酸鹽、維生素D以及阿法骨化醇的非正常劑量。療程從3個(gè)月到36個(gè)月不等。

（4）產(chǎn)出指標(biāo)：主要包括骨密度，一系列生化指標(biāo)如血鈣、血磷、堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原N末端肽（NTX）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素（BGP），以及骨折率等。

（二）納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的29項(xiàng)研究中，所有研究都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中8項(xiàng)研究（6篇文獻(xiàn)[7,16-18,21,27]）描述了正確的隨機(jī)化方法，3項(xiàng)研究（2篇文獻(xiàn)[6,29]）使用了錯(cuò)誤的隨機(jī)化方法，其余18項(xiàng)研究?jī)H僅提到使用隨機(jī)分組而未描述具體的隨機(jī)化方法。4項(xiàng)研究（3篇文獻(xiàn)[9,13,15]）采用雙盲法并描述了正確的設(shè)盲方法，1項(xiàng)研究[23]報(bào)道使用雙盲法但未描述具體的方法，其余所有研究均未提到使用何種盲法或者未使用盲法。8項(xiàng)研究[19,20,22,24-27,30]沒有報(bào)告失訪或退出的數(shù)量或理由，其余研究均詳細(xì)報(bào)道了失訪或退出的例數(shù)和理由。

除以上Jadad評(píng)分指標(biāo)外，統(tǒng)計(jì)了分配隱藏和基線可比性的情況。4項(xiàng)研究[7,16-18]使用了正確的分配隱藏方法，其余研究均未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏；除7項(xiàng)研究[20,22,23,26-28,30]未報(bào)道基線可比性統(tǒng)計(jì)結(jié)果外，其余研究均明確報(bào)道了基線各指標(biāo)（年齡、性別比、骨折率和BMD基線水平等）的可比性。本研究分析的所有指標(biāo)均有良好的基線可比性，各研究的詳細(xì)指標(biāo)見表3（本表中只包含了各研究中最常用的指標(biāo)）。

根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，各研究質(zhì)量評(píng)分見表4（加入分配隱藏和基線可比性的簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)結(jié)果以供參考）。

（三）阿法骨化醇的療效評(píng)價(jià)

參考我國(guó)和WHO以及日本的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，以骨密度、血鈣、血磷、堿性磷酸酶和骨折率作為評(píng)價(jià)阿法骨化醇療效的主要指標(biāo)，結(jié)合骨質(zhì)疏松患者特點(diǎn)和臨床治療措施情況，將不同疾病、不同性別比、不同療程、不同劑量、不同用藥模式和對(duì)照組情況等6方面劃分成不同亞組進(jìn)行評(píng)價(jià)。各亞組的研究指標(biāo)見表5。

堿酸，素標(biāo)，肌腺指磷，旁出血酶狀產(chǎn) 率 率 率 率 率 ，酸甲率率折折折折折鈣磷，折 折骨骨骨骨骨血性酐骨 骨鹽阿安鹽組鹽D3（500mg/ /d)鹽)+醇阿(5mg/d)+醇酸g/d)+素化 酸/ d酸+元素0IU/d)照膦（500mg膦倫0m膦酸化骨劑膦m g化骨劑劑鈣 劑施 對(duì) 倫 骨劑替生鈣d)鈣法慰 替0 0法慰/d)慰酸 慰措 阿（1 /法慰 維(100 +依(400mg/d) +醇阿安依( 2阿安 安乳(300mg鈣安預(yù)干 醇 醇 醇鈣 醇依安 醇依安 醇乳 醇組化）+骨/d 00mg化）+鹽酸化化) /d化驗(yàn)骨/d骨化)+鹽 化) +鹽(300mg骨試法μ g瞵劑骨/d酸 骨/ d酸 骨g/d)+阿(1 μ鈣素（5法μg g/d)阿(1鈣d)阿(1阿安倫慰 阿(1μg/d）+法法μg膦劑阿(1替慰 阿( 1替慰法μg膦劑法 法鈣阿(1 μ酸元程月）（500mg/d)療24 36 36 12 12 12 18（骨， 究代，亢亢腺繼18超何性病血物 病管瘤腎史發(fā)疾高化物 研骨尿食腫，≥1.5能能旁； 前物任歷繼道癥或氟 或響糖性性病藥功功狀炎 究藥月折用類 物影；流惡臟酐 腺 腺 甲節(jié) 研謝個(gè)骨準(zhǔn) 他化鈣使 藥過病返，心酸其消血旁松鹽旁松 性關(guān) ；代2骨標(biāo)類用月酸 疾，炎或肌 狀疏 狀疏 發(fā)濕 因骨前椎除 ，上低個(gè)膦 鹽使謝史節(jié)病清 甲質(zhì) 甲質(zhì) 繼風(fēng) 病響究非排 退；減因全，6酸內(nèi)代病關(guān)肝血二性骨 性骨 如類松 松影研疏用；；膦周能原 二8；潰風(fēng)嚴(yán)全 發(fā)性前過發(fā)性 例，不之疏骨瘍濕重或無機(jī)松能繼發(fā)用繼發(fā) 病進(jìn)質(zhì) 質(zhì)服月療腺疏功癥，； 過前用始藥化，史能服開謝消炎病功mg/dl物道類，不 道 或繼 或繼 疾亢骨 骨內(nèi)個(gè)治療報(bào)發(fā)， 發(fā)， 性能性 他月3單性質(zhì)腎鈣治未原進(jìn) 原進(jìn) 慢功發(fā) 其個(gè)過簡(jiǎn)，女松 包疾多，折堿 ）上婦疏 ，肺性者質(zhì)松性濕骨和 以患后骨 疏塞風(fēng) 松 松 少血，磷 及性經(jīng)處 質(zhì)阻， 疏 疏 減、 歲準(zhǔn)標(biāo) 男 絕4骨性炎 質(zhì) 質(zhì) 量鈣常入 松 本 導(dǎo)慢節(jié) 骨 骨 骨血（65者納 疏 日1～誘：關(guān) 期 期 ；；正女上水上有 素病濕平患質(zhì)折年年病骨以，骨 激疾風(fēng) 更 更 婦以酶 氏性及行骨 質(zhì)種類； 性 性 后及酸 森發(fā)歲步65能性椎皮三，痛 發(fā) 發(fā) 經(jīng)歲磷 金原糖括病肌 原 原 絕6 5性 帕盲多，照多照，盲究計(jì) 雙盲對(duì)盲盲，擬研設(shè) 對(duì)雙雙雙多雙機(jī)機(jī)模 機(jī)對(duì) 機(jī)心 機(jī)心 機(jī)心 機(jī)隨隨雙 隨配 隨中 隨中 隨中 隨份發(fā)表年2001200420042007200719941999究ge[14] J.D.Ringe[12] shida[13] ujita[15] ujita[15] ]研Kazuhiro in o[16 Ku . R J. D Takuo F Takuo F H.Orim Yoshihiro Sato[17]編號(hào)7 8 9 1 0 11 12 13

堿酸骨 ， ， ，，，s血， ），，肌， 骨 椎 ） 椎 ） 椎 ） 椎素 酶抗酸骨素堿標(biāo)橈腰ard’s腰ard’s腰ard’鈣 ， 漿磷跟 ，指 磷，素轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 腰骨 磷酸血性 激磷出 血酶鈣 （ （，w子度頸大 （，w子度頸大 （，w子（度頸大 度）， 血磷 （腺血，性素酸密，酸骨酶，酸度產(chǎn)率旁，鈣磷 ） 度 ， ， ， 頸酸，率 折骨 密 密骨角 密骨角 密骨角 密骨 鈣堿鈣石，骨 狀鈣磷血性酐折 骨尺 骨 骨股三 骨股三 骨股三 骨股 血清骨酒酶 甲血性醇組+ D淀酸 醇片化鈣照鈣g/d) /d)劑鈣化g/d)+糖g/d)葡(1g,tid)（500骨5μ鈣鈣.3g/d）奇/d）劑糖 骨萄慰酸元(500 m施對(duì)鈣mg阿(0元(5素納(500米元mg/d）法法.2素 素 爾片（萄00 m措 安乳慰）+葡片鈣安粉 鈣 阿(0.5μg/d)預(yù)化g/d)+（2（1 ,（1g, po, tid))干醇 醇 醇/d)化/d（300mg /d）化)+納(500mg/d)醇)+醇)+醇醇 醇 醇日組化化/d D化μg葡片化隔驗(yàn)骨/d骨化g/d)+ g/d)骨 骨. 5 d)+鈣酸骨阿(2μg/d )骨5μ鈣素阿(0.5μg鈣阿片(0.5μg骨μg阿(0元(500試法. 7酸 法 法 法. 5鈣mg/d)骨μg法.5阿(0元(500鈣mg/d)骨5μ鈣(500 m奇/d)+化) (0.5μg/d (0阿片p o阿(0乳元 米 素 素 阿( 0元法.2素 爾片法鈣(1阿法, q糖g, po, tid）,法鈣萄(1次1程月）療24 3 6 12 12 12 12 3 4（疏鈣腺骨 否藥 否藥 否藥 或腺 脊、質(zhì)或旁致腺性 性肝骨謝狀所,也的謝,也的謝,也的謝 狀及 直重何代 者 甲高 外代 外代 外代 甲腺 強(qiáng)嚴(yán)準(zhǔn) 任骨 患 、過 癥骨 癥骨 癥骨 、上 ，，標(biāo) 有響 癥 素醇松 松響 松響 松響 病腎 出移除 內(nèi)影 松 激質(zhì)疏 疏影 疏影 疏影 尿、 突轉(zhuǎn)排 月他長(zhǎng)皮 質(zhì)用 質(zhì)用 質(zhì)用 糖病 盤骨個(gè)其 疏 質(zhì)病6；病 質(zhì) 生性骨 骨應(yīng) 骨應(yīng) 骨應(yīng) 、疾 間瘤疾疾性內(nèi)、源和骨椎腫前療醇醫(yī)性內(nèi) 性內(nèi) 疾旁的患腺泌 腰，究治 性 少質(zhì)及 繼1發(fā)年 發(fā)年 發(fā)年 分 病 道謝繼1繼1臟狀 除炎研松代 發(fā) 減內(nèi)疾報(bào)繼皮素量 除認(rèn)物 除認(rèn)物 除認(rèn)物 肝腎等 排柱腎 未診差骨青斷、有發(fā) 析亢確準(zhǔn) 性≥1≥1青 ≥1青常診常胸；或背 透能標(biāo)或常年 限正年＜ 限正常 限正原薦身駝史液功在正年＜l.5年＜。老推血腺準(zhǔn) 潛能 人 為 經(jīng)M D經(jīng)M D經(jīng)M D松 周或折 持旁標(biāo) ，功 年 斷少 絕 絕 絕 疏 性短骨 維狀入 上腎 成 診減 、4) B-1SD、4) B-1SD、4) B-1SD質(zhì)發(fā)縮的 竭甲納 以肝定量 歲 值 歲 值 歲 值 骨 自長(zhǎng)致 衰性歲； 于均均均 人 或身所松 能發(fā)60松低 測(cè)骨國(guó)D和值≥45 (L2～椎平≥45 (L2～椎平≥45 (L2～椎平 性；重痛損功繼性質(zhì)疏D BM松 齡,傷疏質(zhì)齡,腰女 腰女 齡,腎；婦中婦疏腰女婦 合準(zhǔn) 負(fù)背微骨 性人女骨B M者 經(jīng)質(zhì) 年年年 年年年 年年年 符標(biāo) 有腰輕性 慢病進(jìn)多對(duì)究計(jì) 盲照 照 照 照 照 劑盲 照研設(shè)雙 道 對(duì) 對(duì) 對(duì) 對(duì) 對(duì) 慰，雙對(duì)機(jī)心 報(bào) 機(jī) 機(jī) 機(jī) 機(jī) 機(jī)機(jī)隨中 未 隨 隨 隨 隨 隨 安照 隨份發(fā)表年1996知未20022002[20]1999 [21]2002 [21] Masataka [22]2004 [23]1997 [19] [24]2005研究等等iraki[18]等等等等[21]等等黎平堂少平文平忠偉Sh玉小 小 小尚建王趙邢 邢 邢 吳 徐 任編號(hào)1 4 15 16 17 18 19 20 21 22

NTX ：Ⅰ型膠原N 末端肽； BMD ：骨密度；qd ：一日一次；bid ：一日二次；tid ：一日三次；po ：口服

表3 各研究詳細(xì)指標(biāo)數(shù)據(jù)

.1出0.30.4310.300.04產(chǎn)05±0.41680±0.244 9.23±0.474/3401±0.0549.3±3.5±2±0/205/68 6/68 11/68 7/9002.4線0.3232.00.330.0520.30.50.833120.341.1±0.120.7±基±0.539.228.7±4.8±132±1.1±0.93±0.10.91±00.7±2.187±2.534±0.297±BM癱m Al)) BM康m Al))酸) ) D側(cè)標(biāo)折D側(cè)折鈣g/dl)組率度率磷D頸鈣g/dl) D臂骨 骨折 率磷g/dl)骨指折性(IU/L)椎照血(m )血折D椎血偏密( (m健BM折腰BM骨BM前骨 骨對(duì)( (m骨骨( m (m堿酶骨(股( (椎非骨骨 椎/ )上 上 上 上 上 上 上 上 上 上 上性別比(男女同 同同31.6±10.72同 同同同 同 同68/0同同68.8±10.818/160/0上齡上.30/1273.1±6±11.1 .30/90上上 上上上 上 上 上上年同 同同 同 同同同 同 同52.7同同71.2±5出5上上訪/退上上 上上上 上 上 上上同 同 同0 0同 同 同 同 同 同0同 同0失數(shù)上 上上 上上20上上 上 上 上上同同同同同同人同同 同6 8同 同9 0613927±0.66824±0.629.32±0.44512出0.40.60.11 0.02 0.14產(chǎn)0/300/20/668/66/66 /80 .2 .490±0.0.29.9±3.3±12 20 15 .11.0±線0.65920.66820.04800.30.95090±220.121.2±0.120.9±基2.269±2.424±9.20±0.460.300±8.6±4.7±1± 141.1±0.94±00.7±BM癱m Al)) BM康m Al)) ) *酸D椎D側(cè)D側(cè) 鈣g/dl)率D鈣g/dl)磷g/dl)性(IU/L)率) )折 折組磷D頸D臂骨骨 率 骨標(biāo)指驗(yàn)折BM折BM血( (m折BM骨健血( (m (m血骨BM (m腰(m堿酶前骨(骨股折骨(偏椎骨試(椎非 骨椎別比(男女/ )上 上 上/ 0上 上上上 上 上/ 0上 上性同 同同2 0同 同同同 同 同6 6同 同△0.10.9齡±7.517/13上 上上±7.80/12上 上上上 上 上 上上±5.70/80年.3 68同 同 同.7 7031.4±1同 同同同 同 同53.3±1同 同.6 72出15上 上上訪/退上 上上上 上 上 上上失同 同 同0 0同 同 同 同 同 同0同 同0數(shù)45上 上上 上 上上上 上12上 上上同同同20同 同同同 同 同6 6同 同8 0人份1997200320012004發(fā)表年Yoshihiro ] Y[11]究D E.研Sato[9 a T[10]2004 Iked GA -UD inge[12] AM EL RO .R Kazuhiro Kushida[13] AG編號(hào)4 5 67J.D8

2§ 2§出29.00.13 0.110.102產(chǎn)68/1019/1129/1020.03±0.50.08±0.58/28 8/408.84±0.643.54±0.420.8± 6/421±14±0.035 0.856±線66-1±50§44.4150.110.37 0.100.370±0.0410.6基±0.499.31±0.513.61226±±2.461.89±0.418.99±0.513.62161.1±0.368±0.364±±0.100磷U/ml)0.610±酸折酸) )4)0.869組 標(biāo) 率率率骨 率 磷 率D骨D骨D照 指 折 折 折鈣g/dl)血磷g/dl)血 性( m骨 折 鈣g/dl)血磷g/dl)性(IU/L)折BM橈BM尺BM D(L2～對(duì)骨骨骨( m (m椎骨( m血( m堿酶骨( ( B M堿酶別比(男女/ )上上性同同83/0/12568±97/126.30/42 .50/55 .50/55 .50/2667±910.30/5672.0±7.40/32齡上)#60.3±9.9136/65上.60/4271.1±7.318/25同8/28#年同70.9±372.9±772.9±772.9±772.5±772±11.6166(60～7063.9±7出13 23 31 2上 上訪/退失同 同1 4 3 3 7 38 18 14 NR NR 0數(shù)1015 13 3 13上上同42人同43 55 55 56 32 0322/11022/1109§425 8 .1263683出.50.59§34§470.1014 0.130.102產(chǎn)32/10.13±0-0.11±2/25 1/409.36±0.63.50±0.55.7± 2/3729±0.0.60.889±線61-18±39.6130.090.397± 0.110.396±0.0450基9.41±0.423.58±0.525± 221.24±2.399.06±0.483.65±0.56140.1±0.365±0.368±0.601±*酸折酸4)0.867±0.102)標(biāo)組率率率 磷U/ml)骨率率鈣g/dl)磷D骨D折磷g/dl)折指性(m驗(yàn)折折鈣g/dl)磷g/dl)性(IU/L)折D骨)骨 骨 骨血 血 骨 血 血B M橈B M尺B M D(L2～試(m (m椎骨( m (m堿酶骨( ( B M堿酶別比(男女/ )上上性8/65同同136/083△.7齡±86/132 ±86/132 ±7.00/38上上±7.20/38 ±2.917/26 ±6.20/54 ±6.20/53 ±6.20/23 ±7.30/57 0～±5.80/38年60.1±966 66 .9 70同 同.7 70 .5 70 .9 71 .9 71 .9 71 .1 7072±11.6#18/28#66(6 70)#.3 64出14 28 28 4上 上失訪/退同 同1 3 3 3 1 30 16 20 NR NR 5數(shù)10313813838上上同 同3 8 43 54 53 23 57 3213638人份2004200720071999知1996表年未19992002994發(fā)究. e[14]等o等o Taku等黎Fujita[15] J. D Taku Fujita[15] o[16]1堂平研Ring H.Orim Yoshihiro Sato[17] Masataka Shiraki[18]少[19]玉[20]小[21]王趙邢編號(hào)9 1 0 11 12 13 14 15 16 17

出0.0910.102產(chǎn)0.894±93±0.08739±0.0910.856±75±0.08625±0.08692±0.0900.51±0.082.46±0.2440.675±0.08690.525±0.08620.592±0.09030.640.580.614±0.09540.690.520.5線0.090.100.090.090.090.090.090.100.090.120.76±0.13基±0.084 ±0.100 .75± ±0.100.57±0.242.440.687±0.542±0.599±0.699±4)0.8730.529±0.616±4)0.8690.687±0.542±0.599±) ) ) ) ) )4)0左)組 標(biāo)D頸D D子D頸D D子D頸D D子 鈣照 指B M骨B M ard’s )角BM轉(zhuǎn)D(L2～BM骨BM ard’s )角BM轉(zhuǎn)D(L2～BM骨BM ard’s )角BM轉(zhuǎn)D(L2～D(頸骨血mol/L)對(duì)股( ( w三 大( B M股( ( w三 大( B M股( ( w三 大( B M BM股(m / )上 上 上 上 上 上 上 上 上 上性別比(男女同 同 同 同 同 同 同 同 同40/0同.00/41 .40/32齡 上上上 上 上上 上上上 上年 同同同63.5±7同 同同63.9±7同同同±7.6# .5 69同63±71/27出上 上訪/退上上 上上 上上上 上失同 同 同6同 同 同0同 同 同N R同0數(shù) 上 上 上 上 上上 上上上41上同同 同 同 同 同3 2同 同 同4 0同2 8人04 07 87 91 95 8 3出104107105 0.1020.0910.3產(chǎn)671±509±585±0.889±71±0.1.609±0.1.585±0.105 0.894±93±0.0.639±0.0.514±0.0.60.89±0.10.68±0.12.5±線0.1130.1130.1110.11300.11300.1110.50.09300.09400.0980基0.670±0.518±0.590±0.670±0.518±0.590±0.699±0.529±0.616±0.76±0.140.56±0.092.42±0.22) ) ) ) ) ) *三4)0.867±0.102三4)0.873±0.084三4)左)組D頸D D子D頸D D子D頸D D子 鈣l/L)驗(yàn) 標(biāo)B M骨B M ard’s )角BM轉(zhuǎn)D(L2～BM骨BM ard’s )角BM轉(zhuǎn)D(L2～BM骨BM ard’s )角BM轉(zhuǎn)D(L2～D(頸骨血m o試 指 股( ( w大( B M股( ( w大( B M股( ( w大( B M BM股(m別比(男女/ )上 上 上 上 上 上 上 上 上/ 0上性同 同 同 同 同 同 同 同 同4 0同△齡 上上上±5.80/38上 上上±7.00/41上上上 上±84/24年 同 同 同.3 64同 同 同.5 63同同同69.5±7.6#同65出上 上訪/退 上 上 上 上 上 上 上 上失同 同 同5同 同 同6同 同 同N R同0數(shù) 上上上 上 上上 上上38上上同 同 同 同 同 同4 1同 同 同4 0同2 8人份2002200220041997發(fā)表年究等等等等平平文忠研小[21]小[21] [22]尚[23]邢邢吳徐編號(hào)18 19 20 21

出0.40.562.75.04產(chǎn)1.2±1.3±60±0.0482.07±0.311.66±0.471.6±0.56±0.103±2.45±0.09 1.21±0.12 2.27±0.21 1.38±0.142.42±0.4394.510.28.4938.5±198.4線±0.200.4 0.0500.2±0.16 ±0.42 ±0.098.044023基1.321.2±1.891.73124.7±0.55 40.53±±0.122.45±0.071.23±0.242.41±0.171.458.5±±0.381.840.262±96酸)酸)酸)酸組 標(biāo) 磷磷mol/ )) D骨 磷/ L D磷/ L鈣 磷 磷照 指血mol/L)性(μ ·L BM跟Ca2+ mol/L) P3+ mol/L) BM性(U血mol/L)血mol/L)鈣mol/L)磷mol/L)性酶 鈣mol/L)對(duì)(m堿酶( s ( ( m (m堿性酶(U堿酶( m (m (m (m堿(nKat/L) (m / )上 上 上 上 上 上 上 上 上 上別比(男女性同 同 同 同 同 同同同0/26同同上齡2#上 上 上 上 上上上 上 上同年同同同同65±4.314/19同 同同±11 58同同6.5#20/152.1±11.2#19/11#44.3±1訪/退出上 上 上 上 上 上上上 上 上失同 同 同1同 同N R同同 同N R同同N R數(shù) 上 上 上 上 上 上上上 上15上同同 同 同 同3 3同 同 同2 6同 同1 6人6 62 8 3 9 5 8 7 6 6出0.98.05198.4產(chǎn)1.37±0.21.8±51±0.0.22.08±0.31.59±0.50.87±0.9.53±2.51±0.1 1.26±0.0 2.04±0.1 1.39±0.1993.5±2.38±0.3線0.40.060087.498.6±55.79.0136基1.24±0.181.2±0.248±1.91±0.211.77±0.67127.7±0.56±0.085±41.42.45±0.13±0.111.272.43±0.261.43±0.1521.9±228.41.89±0.3210 *酸l/ D骨磷l/L)磷mo )) )酸)酸)酸組l/L)磷性(U標(biāo)D血mo性(μ ·L BM磷Ca2+ mo鈣l/L) P3+ mol/L)磷l/L) /L /L鈣mo磷mo磷BM鈣mo驗(yàn)血mo血mo l/L) l/L) (m性酶Kat/L) (s試指l/L)跟堿酶( ( m (m性酶( U堿堿酶( m (m (m (m堿(n (m別比(男女/ )上 上 上 上 上 上 上 上 上 上性同 同 同 同 同 同同同0/30同同△0齡 上 上 上 上 上 上上上 上 上年 同同 同±11.2#19/11#52.1同同±4.418/20 66同 同同60±1同同.3±16.5#20/12# 44出上 上訪/退 上 上 上 上 上 上 上 上失同 同 同1同 同N R同 同同N R同同N R數(shù) 上 上 上 上 上 上上上15上上同 同 同 同 同3 8同 同 同3 0同 同1 6人份2005200020052004發(fā)表年[25]究等等等偉名權(quán)研建[24]平維[26]志[27]任衛(wèi)李呂趙編號(hào)22 23 24 25

BMD ：bone mineral density，骨密度；NR ：未報(bào)道；L2～4 ：第2～4 腰椎；L3 ：第3 腰椎△ ：年齡以“均值± 標(biāo)準(zhǔn)差”或“均值( 全距)”表示；* ：在無特殊說明時(shí)，BMD 單位為g/cm2 ；# ：未分組報(bào)告男女性別人數(shù)；§ ：產(chǎn)出指標(biāo)報(bào)告的是相對(duì)于基線的變化值

表4 各研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

表5 各研究采用指標(biāo)

折骨磷性酶堿酸√√√√磷血√√√√√鈣血√√√√√3 1/端末√√骨橈骨末端橈√骨尺骨跟√√’srd角Wa三 √√√度密骨頸全大骨子股轉(zhuǎn) √ √ √部髖√√骨掌頸骨 √√√√股椎腰 √√√√√√ √身全√√究研[20][21][21][21][22][23][24][26][27][29][29]等等等等等等等[25]等等[28]等等[30]堂平平平文忠偉平名權(quán) 偉梁梁 等玉小小小 尚建衛(wèi)維志 亞棟棟 華趙邢邢邢吳徐任李呂趙 李徐徐 林號(hào)編1617181920212223242526272829

1.阿法骨化醇防止骨量流失治療效果的Meta分析

一共17項(xiàng)研究包含不同位置的骨密度數(shù)據(jù)，以腰椎骨密度最多，其他位置骨密度報(bào)道較少，所以在具體處理中以腰椎骨密度為主要指標(biāo)，沒有腰椎骨密度則以其他位置的骨密度替代。為觀察其他部位與腰椎骨密度分析結(jié)果是否一致，僅合并含有椎骨骨密度的研究觀察結(jié)果，若合并結(jié)果不同，則尋找原因。此外，如在包含了4個(gè)以上研究的亞組內(nèi)存在異質(zhì)性，則尋找異質(zhì)源，排除后做敏感性分析，觀察結(jié)果。骨密度Meta分析結(jié)果見表6。

表6 骨密度Meta分析

95%CI上限其他藥物或非正常劑量 4 0.58 0.90 0% F -0.19 -0.49 0.12 0.23鈣劑組剔除異質(zhì)性研究 林華等[30] 8 4.06 0.77 0% R 0.43 0.27 0.58 ＜0.00001研究質(zhì)量（Jadad得分）＜3 11 18.83 0.04 47% R 0.27 0.09 0.46 0.004≥3 6 5.43 0.37 8% R 0.05 -0.16 0.27 0.62＜3組剔除引起異質(zhì)性研究亞組 剔除研究 研究數(shù)目異質(zhì)性檢驗(yàn) 模型 產(chǎn)出P值Chi2 P I2F/R SMD 95%CI下限Takafumi Majima[6]林華等[30]9 6.72 0.57 0% R 0.4 0.25 0.55 ＜0.00001僅合并含椎骨數(shù)據(jù)研究 10 17.05 0.05 47% R 0.19 -0.01 0.39 0.07僅合并含橈骨末端1/3處 4 1.37 0.71% 0% R 0.36 0.15 0.57 0.0007合并 17 26.49 0.05 40% R 0.20 0.05 0.34 0.007

如表6所示，合并所有研究的結(jié)果顯示阿法骨化醇(ALF)防止骨量流失的治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組[SMD=0.20, 95%CI(0.05, 0.34)]。按性別劃分的亞組分析中，ALF對(duì)男性亞組的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。按療程劃分的亞組分析中，無論療程長(zhǎng)短，試驗(yàn)組和對(duì)照組均無顯著差異，這提示我們?cè)诠琴|(zhì)疏松癥的治療中，骨密度的提升不是一個(gè)短期過程，需要長(zhǎng)期用藥以促進(jìn)骨密度提升。按劑量劃分的亞組分析中，劑量為0.5μg/d的亞組ALF治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。按治療模式劃分的亞組分析中，在聯(lián)合用藥組的治療模式下，試驗(yàn)組和對(duì)照組的ALF的治療效果有顯著差異；當(dāng)ALF與鈣劑對(duì)照時(shí)，ALF優(yōu)于鈣劑的治療效果。低質(zhì)量的研究對(duì)合并SMD的影響顯著，在所有高質(zhì)量研究中，ALF和對(duì)照組無顯著差異，而11篇低質(zhì)量研究中ALF治療效果優(yōu)于對(duì)照組藥物。研究注意到僅含有椎骨骨密度的數(shù)據(jù)合并分析結(jié)果與總的合并結(jié)果相悖，原因是其中三項(xiàng)研究[19-20,25]均使用了橈骨末端1/3交界處的骨密度數(shù)據(jù)，對(duì)含有橈骨末端1/3交界處骨密度數(shù)據(jù)合并分析顯示ALF對(duì)該處的治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2.阿法骨化醇提升血鈣濃度治療效果的Meta分析

一共11項(xiàng)研究包含有血鈣(Ca)數(shù)據(jù)，其中一篇[16]是變化值數(shù)據(jù)（產(chǎn)出與基線的差值），按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)的要求，變化值數(shù)據(jù)可以和產(chǎn)出指標(biāo)合并，但只能以固定效應(yīng)模型。因此，本研究中，盡管研究間存在較大的異質(zhì)性但若亞組內(nèi)有變化值數(shù)據(jù)，仍然以固定效應(yīng)模型合并分析。在有血鈣數(shù)據(jù)的所有研究中，性別疾病類型和治療模式之間具有很大的關(guān)聯(lián)性，因此以疾病類型為代表分亞組分析。血鈣的Meta分析結(jié)果見表7。

表7 血鈣Meta分析

如表7所示，在療程超過12個(gè)月的研究中，ALF的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組[SMD 0.34, 95%CI(0.05, 0.63)]；劑量亞組內(nèi)，當(dāng)高劑量組(0.75～0.1μg/d)剔除異質(zhì)性研究[6]后，ALF的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。不同對(duì)照組的亞組分析中，ALF治療效果顯著優(yōu)于安慰劑或空白組，但與鈣劑或其他藥物的對(duì)比沒有顯著性差異。研究質(zhì)量對(duì)合并結(jié)果的影響顯著，高質(zhì)量研究顯示ALF組療效更優(yōu)，而低質(zhì)量研究中沒有顯著差異。在疾病的各亞組內(nèi)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的治療效果沒有顯著差異；而合并所有研究的結(jié)果顯示ALF對(duì)血鈣的影響與對(duì)照組藥物沒有顯著差異(P＞0.05)。

3.阿法骨化醇對(duì)血磷濃度影響的Meta分析

一共11項(xiàng)研究包含有血磷的數(shù)據(jù)，變化值數(shù)據(jù)的處理同血鈣一致。性別、疾病類型和治療模式有很大相關(guān)性，仍以疾病類型作為代表分析血磷的Meta分析結(jié)果見表8。

表8 血磷Meta分析

如表8所示，按疾病類型分亞組情況下，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松治療后血磷顯著高于對(duì)照組，但該亞組只有一項(xiàng)研究，因此結(jié)果的可靠性尚不明確。在腎病伴甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者中，用ALF治療后的血磷比對(duì)照組略低，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在療程小于12個(gè)月的研究中，剔除異質(zhì)性研究后用ALF治療后的血磷水平顯著高于對(duì)照組；而0.5μg/d亞組剔除異質(zhì)性研究后同樣顯示用ALF治療后的血磷水平高于對(duì)照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同對(duì)照類型中，除與鈣劑比較時(shí)用ALF治療后的血磷水平顯著高于鈣劑外，其余亞組均無顯著性差異。文獻(xiàn)的研究質(zhì)量對(duì)合并結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)影響。總體合并結(jié)果顯示ALF組對(duì)血磷的作用與對(duì)照組沒有顯著差異。

4.阿法骨化醇降低血清堿性磷酸酶效果的Meta分析

一共7項(xiàng)研究包含堿性磷酸酶數(shù)據(jù)，其中性別、劑量、對(duì)照組藥物和疾病有顯著的相關(guān)性，試驗(yàn)組慢性腎病患者及甲旁亢患者均用ALF沖擊治療(2.0μg/w)，對(duì)照組為正常劑量(0.5μg/d)；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者試驗(yàn)組均服用ALF+鈣劑，對(duì)照組服用安慰劑+鈣劑；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者試驗(yàn)組用ALF，對(duì)照組用鈣劑，因此按疾病分亞組同時(shí)也是按對(duì)照組藥物分亞組的結(jié)果。堿性磷酸酶的Meta分析結(jié)果如表9。

表9 堿性磷酸酶Meta分析

如表9所示，7項(xiàng)研究總體合并的SMD= -0.05（＜0），但沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松亞組內(nèi)（同時(shí)也是對(duì)照組為鈣劑組）堿性磷酸酶下降水平顯著低于鈣劑，但該組只有一項(xiàng)研究，能否說明ALF有更好的療效尚待證實(shí)。其余不同類型的亞組內(nèi)試驗(yàn)組和對(duì)照組均沒有顯著差異。

5.阿法骨化醇骨折防治效果的Meta分析

一共10項(xiàng)研究報(bào)道了骨折率數(shù)據(jù)，值得注意的是在有骨折率數(shù)據(jù)的所有10項(xiàng)研究中，只有三項(xiàng)研究[11,12,14]Jadad得分是2分，剩余7項(xiàng)研究均是大于等于4的高質(zhì)量研究?？傮w上看，骨折率的分析可靠性較好。骨折率的Meta分析結(jié)果見表10。

表10 骨折率Meta分析

如表10所示，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病人中，ALF降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的水平顯著高于對(duì)照組[SMD 0.45, 95%CI(0.33, 0.62)]；而原發(fā)性骨質(zhì)疏松亞組在剔除異質(zhì)性研究后顯示ALF的療效顯著劣于對(duì)照組，其原因可能是原發(fā)性骨質(zhì)疏松亞組中，對(duì)照組有5項(xiàng)都是二膦酸鹽，而在與二膦酸鹽的比較中，ALF的療效明顯劣于后者[SMD 2.21, 95%CI(1.54, 3.19)]，恰好可以證明前面的猜想。ALF的療效顯著優(yōu)于維生素D3[SMD 0.46 95%CI(0.34, 0.63)]以及安慰劑或空白組[SMD 0.28, 95%CI(0.12, 0.66)]。合并所有研究的SMD=0.89（＜1），表明ALF的療效略優(yōu)于對(duì)照組，但試驗(yàn)組和對(duì)照組的骨折防治效果沒有顯著性差異(P＞0.05)。

（四）各項(xiàng)研究指標(biāo)的發(fā)表偏倚

圖1、圖2、圖3、圖4和圖5為表示骨密度、血鈣、血磷、堿性磷酸酶和骨折率等研究指標(biāo)發(fā)表偏倚的漏斗圖。血鈣、血磷和堿性磷酸酶的漏斗圖都比較對(duì)稱且集中度較高，表明研究質(zhì)量較高而發(fā)表偏倚較小。而骨密度漏斗圖和骨折率漏斗圖的右下角都有不同程度的殘缺，表明缺少小樣本的研究，或者有陰性研究未能發(fā)表或有文獻(xiàn)未檢索到，存在一定程度的偏倚。

圖1 骨密度漏斗圖

圖2 血鈣漏斗圖

圖3 血磷漏斗圖

圖4 堿性磷酸酶漏斗圖

圖5 骨折率漏斗圖

三、討論

（一）證據(jù)強(qiáng)度討論

1.納入研究的質(zhì)量

所納入的29項(xiàng)研究中，共有3項(xiàng)研究（10%）是Jadad得分5分的高質(zhì)量研究，9項(xiàng)研究（31%）是得分3～4分的較高質(zhì)量研究，剩余17項(xiàng)（59%）都是1～2分的低質(zhì)量研究。值得注意的是，高質(zhì)量研究中沒有一篇中文文獻(xiàn)，3～4分的較高質(zhì)量研究中僅有2篇中文文獻(xiàn)，絕大部分中文文獻(xiàn)研究質(zhì)量較低，因此從總體上降低了研究的質(zhì)量和本研究的證據(jù)強(qiáng)度，這也提示國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)報(bào)告亟待規(guī)范。此外，4～5分的較高和高質(zhì)量研究主要集中在骨折率數(shù)據(jù)，顯示骨折率的Meta分析結(jié)果有較高的可靠性。

具體來看，共有8項(xiàng)研究（28%）采用了正確的隨機(jī)化方法，7項(xiàng)研究（24%）描述了正確的盲法，21項(xiàng)研究(71%)詳細(xì)報(bào)道了失訪或退出的理由，4項(xiàng)研究（14%）采用了實(shí)施分配隱藏，22項(xiàng)研究（76%）報(bào)道了基線可比性（試驗(yàn)組和對(duì)照組主要指標(biāo)均無顯著差異）。納入的29項(xiàng)研究中，涉及隨機(jī)化、盲法和分配隱藏的研究質(zhì)量較低，而涉及失訪或退出以及基線可比性的研究質(zhì)量較高?？紤]到隨機(jī)、盲法和分配隱藏對(duì)于選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的重要影響，除骨折率數(shù)據(jù)的質(zhì)量外，其他4項(xiàng)指標(biāo)（BMD、Ca、P和ALP）有待更新質(zhì)量更高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.異質(zhì)性分析

由于所納入的各個(gè)研究之間觀察對(duì)象多樣性顯著，如：疾病類型包括老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和中風(fēng)后骨質(zhì)疏松癥、慢性腎衰、終末期腎病、甲旁亢和甲亢以及帕金森氏病等，療程分3個(gè)月到36個(gè)月不等，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥有明顯差異以及性別因素的影響，因此研究之間的臨床異質(zhì)性很大，但在4項(xiàng)以上存在異質(zhì)性的亞組內(nèi)剔除引起異質(zhì)性的研究后各研究效應(yīng)量的一致性較高。此外，本研究中，性別、疾病、劑量和對(duì)照組有顯著的相關(guān)性，在細(xì)分的亞組內(nèi)往往有較好的臨床同質(zhì)性，所以結(jié)果可靠性較高。

3.發(fā)表偏倚

在所討論的5項(xiàng)指標(biāo)（骨密度、血鈣、血磷、堿性磷酸酶和骨折率）中，除骨密度和骨折率外，其他三項(xiàng)沒有明顯的發(fā)表偏倚且效應(yīng)量離散程度較低。骨密度和骨折率可能有陰性的研究結(jié)果未發(fā)表。而療程的長(zhǎng)短對(duì)療效沒有顯著影響。

（二）阿法骨化醇療效討論

1.對(duì)骨密度的影響

骨密度的Meta分析總體合并結(jié)果顯示，阿法骨化醇（ALF）防治骨量流失的療效優(yōu)于對(duì)照組。從劑量來看，0.5μg/d組的ALF療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，而大劑量或較小劑量的ALF與對(duì)照組沒有顯著差異，這提示0.5μg/d的劑量可能更適合于防止骨量流失的治療。ALF在男性組內(nèi)的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，在女性亞組內(nèi)的療效與對(duì)照組沒有顯著差異，這提示ALF對(duì)男性的治療效果可能優(yōu)于女性。但男性亞組內(nèi)僅有3項(xiàng)研究，是否具有足夠的外部有效性仍待進(jìn)一步研究。聯(lián)合用藥（一般是ALF+鈣劑）的療效明顯優(yōu)于對(duì)照藥物。而ALF的療效明顯優(yōu)于單用鈣劑，說明ALF對(duì)鈣劑療效影響顯著。ALF與其他藥物（包括阿倫膦酸鹽和雷洛昔芬）相比，治療效果略差，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高質(zhì)量的研究顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組之間沒有顯著差異。而低質(zhì)量的研究支持ALF優(yōu)于對(duì)照組，研究質(zhì)量對(duì)結(jié)果產(chǎn)生了顯著的影響，需要更多的高質(zhì)量研究支持該結(jié)論。ALF防治椎骨骨量流失與對(duì)照組無顯著差異但對(duì)橈骨的作用顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2.對(duì)血鈣的影響

血鈣Meta分析總體合并結(jié)果認(rèn)為ALF療效與對(duì)照組無顯著的差異。高劑量組剔除異質(zhì)性研究后顯示ALF療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示可能存在一定量效關(guān)系，即高劑量有利于提高血鈣水平。性別、疾病、療程對(duì)治療效果沒有顯著影響。高質(zhì)量的研究支持ALF對(duì)血鈣的療效比對(duì)照組藥物更好；同時(shí)低質(zhì)量的研究顯示ALF療效比鈣劑和其他藥物略差（無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），但明顯優(yōu)于安慰劑組。

3.對(duì)血磷的影響

血磷Meta分析總體合并結(jié)果顯示ALF療效與對(duì)照組無顯著差異。而在一項(xiàng)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松研究[25]中，治療后的血磷明顯高于對(duì)照組，提示ALF對(duì)于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者提高血磷的效果明顯。在療程少于12個(gè)月的所有研究剔除異質(zhì)性研究后支持同樣的結(jié)論，0.5μg/d組在剔除異質(zhì)性研究后也顯示治療后的血磷水平顯著高于對(duì)照組，ALF（0.5μg/d）對(duì)血磷的效果更加明顯，而超過12個(gè)月之后與對(duì)照組沒有顯著差異。與鈣劑的對(duì)照（同時(shí)試驗(yàn)組是ALF+鈣劑）結(jié)論同上；但與其他藥物治療后的血磷水平相比較低（沒有顯著性差異）。

4.對(duì)堿性磷酸酶的影響

ALF降低堿性磷酸酶（ALP）的效果在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（對(duì)照組為鈣劑）中顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明ALF聯(lián)用鈣劑比單用鈣劑的療效更好，說明ALF對(duì)鈣劑的療效影響較大。而在其他不同類型亞組內(nèi)都沒有顯著差異。

5.對(duì)骨折率的影響

骨折率Meta分析總體合并結(jié)果顯示，ALF與對(duì)照組防治骨折發(fā)生的效果沒有顯著性差異，但ALF對(duì)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的療效優(yōu)于對(duì)照組。由于原發(fā)性骨質(zhì)疏松亞組的對(duì)照組除去異質(zhì)性研究外都是二膦酸鹽類，考慮到與二膦酸鹽的比較結(jié)果，ALF防治骨折的療效明顯劣于二膦酸鹽類但相比安慰劑和維生素D3能顯著降低骨折的發(fā)生率。

在骨質(zhì)疏松的臨床診斷和防治中，目前骨密度、血鈣和骨折發(fā)生率為最重要的觀察指標(biāo)，以此三項(xiàng)主要指標(biāo)來看，ALF防治骨量流失要優(yōu)于對(duì)照組藥物；高質(zhì)量的研究支持ALF對(duì)血鈣的療效比對(duì)照組藥物更好，而在骨折防治上顯著優(yōu)于安慰劑和維生素D3組，但劣于二膦酸鹽。然而有研究[31]表明，ALF和二膦酸鹽（主要指阿倫膦酸鹽）聯(lián)合用藥對(duì)骨密度、骨折率以及疼痛緩解的療效顯著優(yōu)于二膦酸鹽和維生素D聯(lián)合用藥或者ALF單用藥的療效，因此臨床診治中，ALF和二膦酸鹽聯(lián)合使用的治療方案可能效果更好。

（三）系統(tǒng)評(píng)價(jià)的適用和局限

本研究檢索的語言限定為中文和英文，所納入文獻(xiàn)中的受試者人群主要是亞裔（包括中國(guó)和日本）和歐美人群。觀察對(duì)象的疾病除原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松外還包括腎病繼發(fā)性甲旁亢等阿法骨化醇的主要適應(yīng)證，性別研究包括女性研究男性研究以及混合研究，年齡從20～90歲不等因此研究結(jié)果僅適用于亞裔和白種人群、患阿法骨化醇適應(yīng)證人群，性別和年齡不限。

本研究對(duì)模型的選擇方法決定了研究?jī)A向于保守估計(jì)效應(yīng)量（保守適用固定效應(yīng)模型），因此結(jié)論總體上偏于保守和穩(wěn)妥，實(shí)際治療效果可能優(yōu)于本研究結(jié)論。

原則上，本研究應(yīng)當(dāng)合并的連續(xù)型數(shù)據(jù)應(yīng)該是產(chǎn)出和基線的差值，但僅有一篇文獻(xiàn)[16]報(bào)道了差值，而又缺乏基線和產(chǎn)出相關(guān)系數(shù)。因此，按照Cochrane手冊(cè)選擇直接合并產(chǎn)出數(shù)據(jù)，變化值數(shù)據(jù)以固定效應(yīng)模型合并。但該方法基于的前提假設(shè)是所有研究的相關(guān)指標(biāo)沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但從表4可以看出，有7項(xiàng)研究并未報(bào)道基線數(shù)據(jù)是否有顯著差異，其他研究基線均可比。因此，本研究仍然假設(shè)該7項(xiàng)研究的基線沒有顯著差異。

四、結(jié)論

綜上所述，考慮納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量、異質(zhì)性以及發(fā)表偏倚等影響，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有較高的證據(jù)強(qiáng)度，且有較好的外部效度。

阿法骨化醇（ALF）防治男性骨量流失的效果優(yōu)于其他藥物，對(duì)女性沒有明顯優(yōu)勢(shì)，性別對(duì)血鈣、血磷、堿性磷酸酶和骨折率沒有顯著影響。ALF對(duì)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的血磷、堿性磷酸酶和骨折率的療效顯著優(yōu)于其他藥物，在血鈣上沒有顯著差異，在其他指標(biāo)方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)。療程對(duì)ALF療效的影響除血磷之外，其他指標(biāo)均不顯著。0.5μg/d劑量對(duì)骨密度（BMD）和血磷的影響顯著，而0.1μg/d劑量對(duì)血鈣的效果顯著優(yōu)于其他藥物，其余指標(biāo)受劑量影響不顯著。聯(lián)合用藥下，ALF組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（主要是鈣劑、安慰劑或空白）。ALF和安慰劑或空白組比較，在血鈣和骨折率指標(biāo)上有顯著的優(yōu)勢(shì)，但其他指標(biāo)上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；ALF和鈣劑比較，在BMD、血磷和堿性磷酸酶上顯著優(yōu)于后者，但有聯(lián)合用藥的影響；ALF和其他藥物比較，在骨折率指標(biāo)上劣于二膦酸鹽，在其他四個(gè)指標(biāo)上略劣于對(duì)照藥物，但沒有顯著差異。

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1 李洪超，張心科，金雪晶，初云波，符一男，中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所，南京 210009

2 馬愛霞，通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所，南京 210009