平肝潛陽化痰祛瘀法對高血壓病患者的頸動脈內膜中層厚度的影響

劉中勇，鄒國輝，唐娜娜，張麗

目前心腦血管病已成為國人的首位死因，而高血壓是主要的危險因素之一。頸動脈粥樣硬化性病變是全身動脈粥樣硬化性疾病的窗口，頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是預測心血管患病率及死亡率的獨立危險因素，可作為早期動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)替代觀察指標。頸動脈病變的嚴重程度與高血壓病的死亡率呈明顯的正相關關系［1］。因此，頸動脈IMT可用來推測高血壓病患者全身AS的程度，預測高血壓病患者的預后和轉歸［2］。從基礎到臨床研究證實，采用藥物能有效治療IMT，可以延緩IMT增厚的進程，甚至逆轉其增厚［3］。高血壓病屬祖國醫(yī)學“眩暈”“頭痛”等范疇，中醫(yī)學對高血壓病、動脈粥樣硬化有獨到的見解，強調辨病與辨證相結合［4］，眩暈的辯證分型較多，歷代醫(yī)家表述不一，但辯證療效都頗佳。西藥對頸動脈IMT的療效確切，中藥在IMT直接治療方面目前報道不多，中西醫(yī)結合治療高血壓病及IMT方面是否具有更好療效，更小的副作用?本研究對此方面進行了一些研究，并在中西醫(yī)結合改善頸動脈IMT及縮小斑塊面積、體積，延緩動脈粥樣硬化進程，保護靶器官等方面的作用機制進行了探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選肝陽上亢、痰瘀交阻型高血壓病患者為對象。所選80例患者均來自2007年9月～2010年9月江西省中醫(yī)院心內科住院和門診患者。受試者按就診先后排序，采用隨機數表法分為治療組和對照組各40例。治療組中男性25例，女性15例，年齡40～72(56.58±9.10)歲;病程3～15(11.08±3.77)年;高血壓病1級7例，2級15例，3級18例。對照組中男性27例，女性13例;年齡39～73(58.01±8.31)歲;病程4～16(11.55±4.08)年;高血壓病1級6例，2級13例，3級21例。兩組患者在性別、年齡、病程、高血壓分級等項目組間比較均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，兩組具有可比性。

1.2 納入標準 ①高血壓病診斷標準:采用2004年《中國高血壓防治指南》確定的高血壓診斷及分級標準;②頸動脈IMT增厚診斷:2003年歐洲高血壓治療指南，將頸動脈IMT≥0.9 mm確定為內膜中層增厚;③符合中醫(yī)肝陽上亢、痰瘀交阻辯證標準［2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫(yī)診斷學》高等醫(yī)藥院校教材］;④年齡18～75歲。

1.3 排除標準 ①年齡＜18歲或＞75歲，妊娠、哺乳期婦女;②繼發(fā)性高血壓;③合并有心、腦、腎、肝和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病、精神病患者;④糖尿病患者;⑤不按規(guī)定用藥而影響療效者及對該藥物過敏者;⑥不符合中醫(yī)證候診斷標準者。

1.4 治療方法 對照組給予硝苯地平緩釋片，10 mg～20 mg/次，2次/d;鹽酸貝那普利片，10 mg/次，1次/d;普伐他汀鈉片，20 mg/次，1次/d(視血脂情況添加)(說明:對使用硝苯地平緩釋片、鹽酸貝那普利片規(guī)定劑量血壓未達標者，可加服β受體拮抗劑和利尿劑，以控制血壓，服用ACEI類藥物出現干咳等副作用者改服ARB類藥物)治療組在上述對照組治療基礎上加平肝潛陽化痰祛瘀劑(珍珠母、夏枯草、半夏、陳皮、茯苓、竹茹、丹參、益母草、澤蘭、北山楂、車前子、川牛膝等)。兼腰膝酸軟、耳鳴者，加桑寄生、何首烏;兼五心潮熱心煩失眠者，加黃連、知母、酸棗仁、生龍齒;兼氣短乏力、神疲者，加黃芪、麥冬、五味子;肢體困重，脘悶，納呆，苔白厚膩者加蒼術、白豆蔻、藿香、佩蘭等隨癥加減。平肝潛陽化痰祛瘀劑(由本院制劑中心制成合劑，100 ml/袋)100 ml/次，2次/d，12周為一療程。

1.5 療效標準 按照2002年版中國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療高血壓的臨床研究指導原則》。

1.5.1 中醫(yī)證候療效評定標準 采用分析計分方法:對風痰瘀阻型癥狀、體征即頭暈、頭痛、頭如裹、口唇青紫、肢體麻木、舌質、舌苔、脈象分主癥(征)、次癥，采取半定量計分，根據患者癥狀或體征輕重程度分為正常、輕、中、重4級。評出治療前后總分，判斷療效:①顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。②有效:臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。③無效:臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。計算公式為:［(治療前積分－治療后積分)÷治療前積分］×100%。

1.5.2 血壓療效評定標準 (1)顯效:①舒張壓下降10 mm Hg以上，并達到正常范圍;②舒張壓雖未降至正常但已下降20 mm Hg或以上。(2)有效:①舒張壓下降不及10 mm Hg，但已達到正常范圍;②舒張壓較治療前下降10～19 mm Hg，但未達到正常范圍;③收縮壓較治療前下降30 mm Hg以上。須具備其中1項。(3)無效:未達到以上標準者。

1.5.3 頸動脈IMT的檢測 全部病例治療前后均行彩色多普勒(HDI3000型，美國ALT公司，探頭頻率10 MHz)檢測頸動脈內膜中層厚度、斑塊。檢測指標:測定雙側頸總動脈內膜厚度(IMT≥0.9 mm為內膜中層增厚)，頸動脈內膜斑塊的長度，寬度及厚度(有多個斑塊以測定最大的為準)，計算斑塊面積、體積。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.0軟件包對數據進行統(tǒng)計學檢驗分析。所有計量資料均采用均數±標準差(±s)表示。計量資料采用兩樣本均數配對t檢驗;計數資料采用χ2檢驗;等級資料采用Ridit分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較(表1) 治療組中醫(yī)臨床癥候療效總有效率為92.5%(37/40);對照組總有效率為75.0%(30/40)，兩組治療總有效率有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。治療組降壓總有效率為92.5%(37/40);對照組降壓總有效率為77.5%(31/40)，治療組療效優(yōu)于對照組，但經Ridit分析，兩組降壓治療總有效率比較無顯著性差異(P＞0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后血脂及血脂差值的比較(表2) 兩組治療前兩組總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及甘油三脂(TG)的差別均無統(tǒng)計學意義;治療后兩組TC、LDLC、HDL-C及TG均較治療前有改善，兩組TC、LDL-C差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)，而兩組HDL-C及TG差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)，兩組TC、LDLC、HDL-C及TG治療前后的差值比較均有顯著差異(P均 ＜0.01)。

表2 兩組治療前后血脂、頸總動脈IMT、粥樣斑塊面積、體積及其差值比較(±s)

表2 兩組治療前后血脂、頸總動脈IMT、粥樣斑塊面積、體積及其差值比較(±s)

注:IMT:頸動脈內膜中層厚度

?

2.3 兩組治療前后頸總動脈IMT、斑塊面積、體積及其其差值的比較(表2) 兩組治療前頸總動脈IMT、斑塊面積、體積均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);兩組治療后頸總動脈IMT、斑塊面積、體積較治療前均有改善，兩組治療后IMT、斑塊面積、體積比較均有統(tǒng)計學差異(P＜0.01～0.05)。治療前后頸總動脈IMT、斑塊面積、體積差值的比較也有顯著統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)。

2.4 安全性觀察 兩組患者在治療前后血、尿、糞常規(guī)檢查，肝腎功能、心電圖檢查以均未發(fā)現明顯異常。治療組發(fā)生不良反應2例(5.0%，2/40)，對照組發(fā)生不良反應9例(22.5%，9/40)，兩組不良反應率有顯著學差異(P＜0.05)。

3 討論

大量的偱證醫(yī)學研究證實，高血壓在心血管危險事件的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，長期的血壓增高可促進動脈血管內膜損傷增厚，是影響頸動脈內膜中層增厚的主要因素，是形成粥樣斑塊的病理基礎［5］。且血壓的增高水平與頸動脈IMT呈正相關性關系。動態(tài)監(jiān)測頸動脈IMT和斑塊的穩(wěn)定性，對預測心腦血管疾病有重要意義，已成為許多臨床實驗的主要觀察指標［6］。本研究表明治療組在臨床證候、血壓水平、血脂、頸動脈IMT、斑塊面積和體積的變化及安全性評價等方面優(yōu)于對照組。平肝潛陽化痰祛瘀劑聯合硝苯地平緩釋片、鹽酸貝那普利片，不僅具有平肝潛陽，化痰祛瘀之功效，而且可較好改善高血壓病患者臨床癥狀，降壓及調節(jié)血脂。隨著研究的深入，發(fā)現平肝潛陽化痰祛瘀劑能夠干預頸動脈IMT厚度進展，縮小斑塊面積及體積，延緩動脈粥樣硬化進程，以達到保護靶器官目的。進而能有效干預頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展療效確切，可能為心血管疾病“治未病”提供了依據，但仍需大量的研究來證實及發(fā)揮中醫(yī)藥的這一功能，并任重而道遠［7］。同時，現代藥理研究認為平肝潛陽化痰祛瘀劑可能具有以下機制:①增加血管內皮細胞NO的含量，降低血漿內皮素水平，以改善內皮功能［8］;②增加頸動脈血流量［9］;③有強大的抗氧自由基作用;④能降低極低密度脂蛋白(VLDL)的合成，促進VLDL的分解，使TG顯著減少;中等度降低TC;使HDL含量增加［10］;⑤有鈣通道阻制劑樣作用減緩血管細胞增生，肥厚及過度氧化，延緩血管細胞壞死與凋亡［11］;⑥可能通過調控細胞因子水平，減輕機體的氧化應激，起到防止和逆轉頸動脈IMT厚度，延緩動脈粥樣硬化進程的作用［12-13］。

由于中醫(yī)藥對IMT的作用研究處于初期階段，將其應用于臨床治療還需要長時間的探討，且由于中藥成分復雜，各成分之間相互影響，復方組方各不相同，研究角度、側重點也不盡相同，其作用機制較為復雜，不少中藥同時具有幾個方面的作用。因此如何從眾多中藥中篩選更有效的抗AS及改善頸動脈IMT厚度的藥物，進行系統(tǒng)、深入的研究，是今后開發(fā)新一代抗AS中成藥的重點。期待中醫(yī)藥將會在減少頸動脈IMT厚度和改善全身AS方面作出更多的貢獻。通過檢測IMT這一客觀指標使中醫(yī)證候客觀化，為臨床辨證論治提供客觀依據。

［1］Stanton AV，chapman JN，Mayet J，et al.Effects of blood pressure lowering with amlodipine or lisinopril on vascular structure of the common carotid artery［J］.Clin Sci，2001，101(5):455-464.

［2］Touboul PJ，Elbaz A，Koller C，et al.Common carotid artery intima-media thickness and brain infarction［J］.Circulation，2000，102(3):313-318.

［3］李東野.心血管病臨床實踐［M］.第1版.上海:第二軍醫(yī)大學出版社，2003:485-490.

［4］鄒國輝，唐娜娜，劉中勇.熄風化痰活血散結法對高血壓患者頸動脈粥樣斑塊體積的影響［J］.陜西中醫(yī)，2009，30(12):1632-1633.

［5］Van People NM，Grobbee DE，Bots ML，et al.Association between arterial stiffness and atherosclerosis:the Rotterdam Study［J］.Stroke，2001，32(2):454-460.

［6］白麗，竺清渝，沈潞華.老年原發(fā)性高血壓患者動態(tài)血壓與靶器官損害的相關研究［J］.中國循環(huán)雜志，2003，18(3):167-171.

［7］唐娜娜，劉中勇.中藥治療高血壓病的療效及對頸總動脈粥樣斑塊的影響［J］.遼寧中醫(yī)藥，2007，34(12):1667-1669.

［8］賈真，顧復生.通心絡膠囊對血管內皮功能的影響［J］.中國醫(yī)學論壇，2002，(3):21.

［9］黃峻，李春堅，楊國平，等.通心絡膠囊對兔外周血管球囊損傷后血栓形成及內膜增生的影響［J］.中國臨床藥理學與治療學，2001，6(1):35-37.

［10］賈連旺，杜永遠.麝香保心丸對頸動脈粥樣硬化的治療作用［J］.中成藥，2004，26(z1):36-39.

［11］ 侯家玉.中藥藥理學.第1版.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2005.

［12］宋興熠.中藥藥理學.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009.

［13］沈丕安.中藥藥理與臨床運用.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.