急性心肌梗死急診介入術(shù)中冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班的近期療效評價(jià)

李文，張鴻舉，王相智，梁毅，丁少娟

臨床研究表明急性ST段抬高心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)早期行急診冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)能挽救缺血心肌，從而改善近期和遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后。但臨床上可觀察到10%～30%的患者PCI術(shù)后并發(fā)無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象(心外膜血管未能達(dá)到TIMIⅢ級血流，或即使達(dá)到TIMIⅢ級血流，部分患者也未達(dá)到完全的心肌組織水平灌注)，結(jié)果其再次心肌梗死、惡性心律失常和心力衰竭的發(fā)生率和死亡率明顯增加，嚴(yán)重影響急性心肌梗死(AMI)患者的預(yù)后［1-2］。替羅非班是一種非肽類血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體阻斷藥，可顯著阻斷血小板與纖維蛋白原的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集［3-4］。本研究通過觀察STEMI接受PCI術(shù)的患者冠脈內(nèi)使用替羅非班的臨床療效和安全性，旨在探討替羅非班在STEMI介入治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2008年6月～2010年11月期間在我院心內(nèi)科住院符合急診PCI適應(yīng)證的急性STEMI患者87例。STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》介入治療按照歐洲心臟病學(xué)會(huì)2005年經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指南進(jìn)行。入選患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，冠脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班組(冠脈組)和靜脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班組(靜脈組);其中冠脈組45例，男性27例，女性18例，年齡27～78(63.4±6.7)歲;靜脈組42例，男性25例，女性17例，年齡24～81(67.1±7.1)歲。均于發(fā)病12 h內(nèi)行PCI術(shù)。入選標(biāo)準(zhǔn):①患者同意行急診PCI治療;②STEMI患者發(fā)病時(shí)間在12 h之內(nèi);③年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①STEMI發(fā)病時(shí)間超過12 h;②懷疑主動(dòng)脈夾層;③左主干病變;④懷孕或哺乳期;⑤溶栓后補(bǔ)救性PCI;⑥心源性休克;⑦小分支病變;⑧嚴(yán)重肝腎功能不全;⑨具有抗凝禁忌證，活動(dòng)性出血、明確的肝功能異常及血小板減少病史或伴發(fā)其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病。

1.2 急診介入治療前后用藥方案 患者術(shù)前均服用阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，靜推肝素100 u/kg;術(shù)后均轉(zhuǎn)入冠心病監(jiān)護(hù)室治療，給予拜阿司匹林100 m，qd以及氯吡格雷75 mg，qd，奧美拉唑20 mg，bid，并給予硝酸酯類及低分子肝素等藥物，每12 h一次，連續(xù)應(yīng)用5～7 d。

1.3 支架置入及替羅非班給藥方法 患者均急診行PCI治療并置入支架，急診PCI時(shí)只干預(yù)梗死相關(guān)血管，PCI術(shù)后和冠脈內(nèi)注入研究藥物后均在同一適當(dāng)位置作造影觀察。冠脈組患者PCI后經(jīng)微導(dǎo)管在罪犯血管內(nèi)注射混合替羅非班(12 μg/kg;武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，批號20040221)的肝素水2 ml，作為負(fù)荷量，3 min注射完畢，2 min后再行冠脈造影;之后以0.15 μg/(kg·min)靜脈維持24～48 h;靜脈組患者在PCI后給予替羅非班(12 μg/kg)靜脈注射負(fù)荷量，3 min注射完畢，之后以0.15μg/(kg·min)靜脈維持24～48 h。用藥過程中使活化部分凝血活酶時(shí)間控制在正常值的1.5～2.0倍。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級(TFG)0級:無灌注，冠狀動(dòng)脈閉塞遠(yuǎn)端無前向血流;Ⅰ級:有滲透，但仍無灌注;Ⅱ級:部分灌注;Ⅲ級:完全灌注，閉塞遠(yuǎn)端的前向血流與近端血管床的充盈速度一致，同時(shí)病變血管床的造影劑排空速度與非病變段或其它血管的排空速度一致。

1.4.2 校正的TIMI血流幀數(shù)計(jì)數(shù)(CTFC) 以30幀/s為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)數(shù)冠脈血管從造影劑開始著色至標(biāo)準(zhǔn)化的遠(yuǎn)程標(biāo)記顯影所需的幀數(shù)，著色即計(jì)數(shù)TIMI幀數(shù)的第一幀，應(yīng)符合以下條件:①造影劑接觸冠狀動(dòng)脈內(nèi)壁兩側(cè);②造影劑以著染血管直徑70%以上的狀態(tài)穩(wěn)定前進(jìn)。

1.4.3 TIMI心肌灌注分級(TMPG) 利用造影劑能否充盈微循環(huán)和由微循環(huán)排空以及充盈和排空的速度來評估微循環(huán)水平的灌注狀態(tài)。TMPG 0級:無心肌充盈顯影，也無排空;Ⅰ級:心肌緩慢充盈顯影，排空很慢，直到下一次造影時(shí)(約30 s)造影劑仍然滯留;Ⅱ級:心肌充盈顯影和排空均緩慢，造影劑滯留時(shí)間稍長(＞3個(gè)心動(dòng)周期);Ⅲ級，心肌充盈顯影和排空均正常。

1.4.4 心肌灌注顯影分級(MBG) 根據(jù)心肌顯影的亮度(心肌造影劑染色密度)判斷。MBG 0級:無心肌顯影;MBGⅠ級:僅有極少的心肌顯影;MBGⅡ級:中等程度的心肌顯影，但明顯小于同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)血管支配區(qū)域;MBGⅢ級:正常的心肌顯影，可與同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)血管支配區(qū)域相同。當(dāng)心肌出現(xiàn)持續(xù)顯影，此現(xiàn)象表明造影劑漏出到血管外，屬于0級。

1.5 術(shù)后心臟彩超檢查 AMI患者急診PCI術(shù)后1周使用美國GE VV7彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行心臟彩超檢查，觀察左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)等指標(biāo)。

1.6 主要心臟不良事件定義 指發(fā)生心源性死亡、再次心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心絞痛、心力衰竭發(fā)作、因心臟原因再入院，發(fā)生數(shù)按患者例數(shù)計(jì)算，不按人次計(jì)算。記錄院內(nèi)及出院后3月內(nèi)的主要心臟不良事件(MACE)。患者出院后以電話詢問及門診方式隨訪。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較 兩組臨床特點(diǎn)年齡、性別等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05)(表1)。兩組冠脈造影結(jié)果顯示，在病變支數(shù)、犯罪血管等方面兩組均無顯著差異(P均＞0.05)。患者術(shù)后均轉(zhuǎn)入冠心病監(jiān)護(hù)室治療，兩組在術(shù)后的藥物治療上無顯著差異(P均 ＞0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查 AMI患者急診PCI術(shù)后1周行心臟彩超檢查，兩組LVEF、LVEDD、LVESD等指標(biāo)未見顯著差異(P＞0.05)(表2)。

表2 兩組患者術(shù)后1周心臟彩超檢查結(jié)果(±s)

表2 兩組患者術(shù)后1周心臟彩超檢查結(jié)果(±s)

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2.3 術(shù)后冠脈灌注及心肌灌注結(jié)果 PCI術(shù)后兩組TFG、CTFC、TMPG、MBG均無顯著差異(P均 ＞0.05)，但在給予替羅非班冠脈內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥后，兩組TFG、CTFC、MBG、TMPG指標(biāo)均較未給藥前顯著改善，冠脈給藥組TFG、CTFC優(yōu)于靜脈給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.01)。但給藥后TMPG及MBG在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

組內(nèi)比較，冠脈組給藥后CTFC、TFGⅢ級比例、TMPGⅢ級具有顯著改善，與用藥前比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01);冠脈組給藥后MBGⅢ級比例與用藥前比較有改善，但用藥前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。靜脈組僅TFGⅢ級在用藥前后的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而CTFC、TMPGⅢ比例、MBGⅢ級比例與用藥前比較雖有改善，但用藥前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05)。

表3 兩組替羅非班用藥前后冠脈灌注情況比較

2.4 住院和隨訪期間MACE 冠脈組患者住院期間死亡1例(2.22%)、嚴(yán)重心衰1例，再發(fā)心絞痛1例;靜脈組患者死亡2例(4.76%)，心衰1例，再發(fā)心絞痛1例。兩組患者院內(nèi)死亡率(2.22%vs.4.76%，P＞0.05)和 MACE發(fā)生率(4.44%vs.4.76%，P＞0.05)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的隨訪期間，冠脈組與靜脈組總MACE發(fā)生率仍無顯著差異(11.1%vs.11.9%，P＞0.05)。術(shù)后3個(gè)月隨訪，靜脈組死亡3例，2例為住院期間死亡，1例為出院后因嚴(yán)重心衰而死亡;冠脈組院內(nèi)死亡1例;兩組均無再發(fā)心梗，但靜脈組有1例因反復(fù)心絞痛行外科冠脈旁路移植術(shù)治療(CABG)。

3 討論

冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療冠心病最有效的手段之一，冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜的撕裂、損傷是介入治療的主要機(jī)理，也是誘發(fā)血小板激活，血栓形成的重要因素。冠心病患者PCI治療術(shù)中、術(shù)后急性及亞急性血栓事件是危及患者生命、影響治療效果的嚴(yán)重并發(fā)癥，以往并無有效方法解決，阿斯匹林和氯比格雷聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上減少了冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形導(dǎo)致的再次心肌梗死，但其冠脈血栓仍有4.0% ～12.8%［5］的發(fā)生率。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是治療急性及亞急性血栓形成的快速有效藥物，該類藥物可通過抑制血小板激活和聚集、減少血管活性物質(zhì)釋放、抑制炎癥反應(yīng)及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制微血管痙攣及減少遠(yuǎn)端微血栓形成和改善微循環(huán)血流，增加梗死相關(guān)區(qū)域再灌注，國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究提示GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班用于急性心肌梗死患者能夠改善其臨床預(yù)后［6-8］，但對于比較冠脈內(nèi)給藥或靜脈給藥治療療效的相關(guān)研究甚少。

PCI術(shù)中，尤其是急性ST段抬高心肌梗死的病例，發(fā)生急性血栓事件的機(jī)率較大，急性血栓形成，可導(dǎo)致慢血流和無血流現(xiàn)象，術(shù)中患者可立即出現(xiàn)胸痛，心電圖ST段抬高，嚴(yán)重者血壓下降，情況危急，甚至導(dǎo)致患者死亡。以往解決此類問題，所使用的硝酸甘油、異搏定或硝普鈉療效不佳，而GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑如替羅非班冠脈內(nèi)直接注入，可迅速解決血栓事件，恢復(fù)冠脈內(nèi)血流速度達(dá)TIMIⅡ～Ⅲ級，從而挽救此類患者的生命，保證手術(shù)的成功率［9-10］。

對于STEMI患者，急診或緊急PCI，開通“罪犯”血管，再灌注心肌，是一種直接有效的治療方法。但是此類患者由于其特有的急性缺血的病理生理過程和病變局部富含血栓及粥樣物質(zhì)的病理特點(diǎn)，慢血流現(xiàn)象發(fā)生率明顯高于擇期PCI，有報(bào)道在AMI急診PCI中慢血流現(xiàn)象的發(fā)生率為11%～30%，心外膜血管未能達(dá)到TIMIⅢ級血流;即使達(dá)到TIMIⅢ級，部分患者也未必達(dá)到完全的心肌組織水平灌注，STEMI仍有一定的住院死亡率，而且有些患者心功能并沒有得到相應(yīng)的改善，對于同樣達(dá)到TIMIⅢ級血流的患者，TMPG 0-Ⅰ級的住院死亡率高達(dá)6.2%，而TMPGⅢ級的住院死亡率僅2%，兩者相差3倍多。所以AMI的理想再灌注治療應(yīng)當(dāng)是在冠脈已再通的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)心肌水平的完全再灌注［11］。

本研究為隨機(jī)對照研究，觀察了替羅非班對PCI術(shù)后冠脈血流、心肌灌注和臨床預(yù)后的影響。PCI術(shù)后即刻兩組間TFG、CTFC、TMPG、MBG均無顯著差異，但在給予替羅非班冠脈內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥后，兩組TFG、CTFC、MBG、TMPG指標(biāo)均較替羅非班給藥前顯著改善，冠脈給藥組TFG、CTFC優(yōu)于靜脈給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，冠脈組給藥后 CTFC、TFGⅢ級比例、TMPGⅢ級均有顯著改善，與用藥前比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靜脈組僅TFGⅢ級在用藥前后的改善并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在術(shù)后1周行心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)，LVEF、LVEDD、LVESD指標(biāo)未見顯著差異。另外，兩組患者住院期間、1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)隨訪，死亡率及總的MACE發(fā)生率差異均無顯著差異，替羅非班冠脈內(nèi)應(yīng)用與靜脈內(nèi)應(yīng)用對短期的臨床預(yù)后的影響相似。

總之，對于急性STEMI行急診PCI治療的患者，相比于靜脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班可較為顯著地改善梗死相關(guān)血管的微循環(huán)血流，這有利于增加心肌的灌注，縮小梗死面積，且患者耐受性好，安全性比較高，但長期預(yù)后還有待于大樣本的臨床觀察。

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