拔牙術(shù)前口服藥物對(duì)高血壓患者血壓控制效果的Meta分析

劉東艷，曾憲濤，關(guān)秀萍，李薇，嚴(yán)艷，冷衛(wèi)東

高血壓病(essential hypertension，EH)作為最常見的一種疾病，到2005年時(shí)全球患者已達(dá)10億，其中中國患者達(dá)1.6億，并呈逐年遞增之勢［1］。EH是導(dǎo)致心腦血管疾病致殘、致死的主要疾病之一，已成為我國40歲以上人群總死亡的第一危險(xiǎn)因素［2］。在進(jìn)行拔牙術(shù)時(shí)，患者常因?yàn)榭謶?、精神緊張而導(dǎo)致血壓升高，往往會(huì)誘發(fā)心絞痛、心律失常甚至心肌梗死及心功能異常［3］，這對(duì)手術(shù)的順利進(jìn)行和手術(shù)的質(zhì)量造成了巨大的影響，也無形中加重了口腔外科醫(yī)生和護(hù)理人員的心理負(fù)擔(dān)。研究表明收縮壓每增加10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓每增加5 mm Hg，卒中風(fēng)險(xiǎn)將增加35%～40%，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加30%［4］。老年人全身器官及功能應(yīng)激能力差，拔牙時(shí)更為恐懼，因此發(fā)生意外的危險(xiǎn)性更大。

口腔頜面外科一度將EH患者列為拔牙禁忌癥，但患有嚴(yán)重的牙體、牙周病患者常因患牙導(dǎo)致頻繁的交叉感染、妨礙口腔義齒的修復(fù)等，給患者飲食、生活及心理造成痛苦，嚴(yán)重影響了其生活質(zhì)量［5］。因此，如何將EH患者的血壓控制在一個(gè)安全的范圍內(nèi)，對(duì)其進(jìn)行牙拔除術(shù)?一直是擺在心血管內(nèi)科和牙科醫(yī)生面前的一個(gè)課題。來自歐洲、中國、大洋洲、北非等國的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究結(jié)果證明在高齡人群中降壓治療是獲益的［6］，EH患者積極降低血壓，可降低心腦血管事件的發(fā)生［7］。諸多研究結(jié)果亦表明，EH患者在拔牙術(shù)前合理的使用降壓、安定類藥物?？梢杂行У胤乐购蜏p少各種并發(fā)癥的發(fā)生，提高拔牙的安全性［8-9］;但能否減少拔牙后的突發(fā)事件?什么時(shí)間點(diǎn)什么方式服藥最佳?尚無定論。目前，對(duì)EH患者在拔牙術(shù)前采用口服藥物以控制血壓的文獻(xiàn)較多，但對(duì)其應(yīng)用效果尚缺乏一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，故本研究采用Meta分析的方法對(duì)其做一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 文獻(xiàn)檢索由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行。分別以“高血壓，拔牙，牙拔除，EH，hypertension，hypertensive，tooth extraction，dental extraction”為中英文關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE，Embase，Cochrane圖書館，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)。同時(shí)，從已查閱文章所附參考文獻(xiàn)中手檢可能漏檢的文獻(xiàn)。所以檢索年限均為建庫至2011年2月，檢索過程未對(duì)語言及研究類型進(jìn)行限制。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)類型 所有在EH患者拔牙術(shù)前應(yīng)用口服藥物控制血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 臨床確診為EH患者，被內(nèi)科醫(yī)生確認(rèn)為病情控制穩(wěn)定可行拔牙術(shù)，且合并的其他心腦血管疾病均在安全范圍內(nèi);試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線情況基本一致，具有可比性，種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 所有EH患者平日均能控制血壓在160/90 mm Hg以下，試驗(yàn)組在術(shù)前予以口服降壓、安定類藥物，對(duì)照組予以與試驗(yàn)組口服藥物相同時(shí)間的休息。

1.2.4 測量指標(biāo) 測量指標(biāo)主要包括用藥前后，麻醉前后，拔牙前、中、后的血壓和心率變化兩個(gè)方面。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn);②重要資料報(bào)告不全;③重復(fù)發(fā)表;④不能將高血壓患者的資料從其他心腦血管疾病的資料中提取出來;⑤無法獲取全文;⑥同一個(gè)機(jī)構(gòu)的2個(gè)研究報(bào)道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧。

1.3 資料提取 閱讀全文后，由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行資料提取。內(nèi)容包括:納入研究的第一作者姓名，發(fā)表年限，樣本量，研究對(duì)象的年齡，性別比例，干預(yù)的內(nèi)容，測量指標(biāo)。缺乏的資料試通過電話或郵件與作者聯(lián)系進(jìn)行補(bǔ)充。如果原文中沒有報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.2版［10］的方法，將所提供的可信區(qū)間和t值轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)差值。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)均由兩位評(píng)價(jià)員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.2版質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，若有分歧，則第三位評(píng)價(jià)員介入，達(dá)成共識(shí)后形成最終納入還是剔除該文獻(xiàn)的決定。標(biāo)準(zhǔn)包括:①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤無選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥無其他偏倚來源。針對(duì)上述6條采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的評(píng)價(jià)。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最小，部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則發(fā)生偏倚的可能性為中度，完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.1軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。首先通過χ2對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型;若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若無臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若有臨床異質(zhì)性則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，如亞組只有一項(xiàng)研究仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量，必要時(shí)采用敏感性分析來檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過大則放棄Meta分析改為描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為分析統(tǒng)計(jì)量，對(duì)連續(xù)性資料，如使用測量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析;若對(duì)相同變量使用不同測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。同時(shí)，若納入研究達(dá)到一定的數(shù)量(n≥9)時(shí)，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析［11］。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征 根據(jù)檢索策略，共查到相關(guān)文獻(xiàn)521篇，采用Endnote X3排除重復(fù)的文獻(xiàn)227篇后，經(jīng)閱讀文題、摘要后，排除重復(fù)、非臨床研究及非治療性文獻(xiàn)265篇，再排除無法獲取全文的8篇后，初步篩選得到21篇，進(jìn)一步閱讀全文，再次排除數(shù)據(jù)報(bào)告不全且無法按照手冊(cè)轉(zhuǎn)化取得的5篇、無法單獨(dú)提取出EH患者資料的9篇、重復(fù)發(fā)表的3篇、相同區(qū)間和目標(biāo)結(jié)果的兩篇中質(zhì)量較差的1篇，最終納入4個(gè)研究共6個(gè)試驗(yàn)［12-15］，合計(jì)958例EH患者，均為中文。納入研究的特征詳見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 在納入的4個(gè)研究中，均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行了分析報(bào)道，基線均具有可比性。在隨機(jī)方面，3個(gè)研究［12，14-15］提及“隨機(jī)”，但均未進(jìn)行詳細(xì)描述;1個(gè)研究［13］未報(bào)道是否隨機(jī)，但可判定為未行隨機(jī)。所有研究均未報(bào)道盲法及分配方案隱藏情況。所有文獻(xiàn)均無失訪報(bào)道，均完整提供了研究數(shù)據(jù)，均無選擇性報(bào)告結(jié)果。經(jīng)判定，均存在其他偏倚的可能性。所有文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量均B級(jí)，詳見表2。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 服藥對(duì)收縮壓的影響 4項(xiàng)研究［12-15］中比較了服藥與未服藥對(duì)收縮壓(kPa)的影響。其中根據(jù)測量時(shí)間的不同分為了術(shù)前、中、后3個(gè)組。組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，綜合結(jié)果顯示服藥能降低收縮壓(SMD=－0.22，95%CI:－0.63～0.19;P=0.30)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

2.3.2 服藥對(duì)舒張壓的影響 4項(xiàng)研究［12-15］中比較了服藥與未服藥對(duì)舒張壓(kPa)的影響。其中根據(jù)測量時(shí)間的不同分為了術(shù)前、中、后3個(gè)組。組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，綜合結(jié)果顯示服藥能降低舒張壓(SMD=－1.23，95%CI:－1.65～ －0.80;P＜0.01)，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

2.3.3 服藥對(duì)心率的影響 2項(xiàng)研究［13-14］中比較了服藥與未服藥對(duì)心率(次/min)的影響。其中根據(jù)測量時(shí)間的不同分為了術(shù)前、中2個(gè)組。組內(nèi)各個(gè)研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，綜合結(jié)果顯示服藥能降心率(SMD=－0.40，95%CI:－0.72～ －0.07;P=0.02)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

3 討論

3.1 研究質(zhì)量小結(jié) 本Meta分析納入的研究均有明確的入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)，基線資料具有可比性，保證了研究的前提不出現(xiàn)可控誤差。但研究方法學(xué)質(zhì)量均存在欠缺:①在隨機(jī)分組方面，一個(gè)研究可以直接判斷為未采用隨機(jī)分組，另外3個(gè)雖提及了隨機(jī)但均未進(jìn)行隨機(jī)方法的描述，從文中亦無法判斷是否真正隨機(jī);②所有研究均無盲法和分配隱藏的描述，從文中亦無法判斷;③納入研究選擇的藥物不同，劑量也不一樣，未報(bào)告術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后測量血壓的具體時(shí)間;④原始研究存在樣本量較小，病程長短不同，干預(yù)措施介入時(shí)間不同，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)時(shí)間也稍有差異。因此，盡管所有納入研究都完整的、無選擇的報(bào)道了研究數(shù)據(jù)，但不可避免的存在測量偏倚、實(shí)施偏倚、選擇性偏倚，這些潛在的偏倚可能會(huì)影響Meta分析結(jié)果的真實(shí)性。

3.2 療效分析 本研究用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了在拔牙術(shù)前口服降壓及安定類藥物對(duì)EH患者血壓控制的價(jià)值，結(jié)果顯示，使用藥物能夠降低舒張壓及心率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但收縮壓雖然也得到了降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其結(jié)果可能是因?yàn)樾g(shù)后藥物的藥效已經(jīng)開始減退加之術(shù)中患者血壓波動(dòng)的緣故。上述結(jié)果表明，術(shù)前使用藥物干預(yù)可以對(duì)血壓及心率起到較好的控制作用。

圖1 服藥對(duì)收縮壓影響的Meta分析結(jié)果

圖2 服藥對(duì)舒張壓影響的Meta分析結(jié)果

圖3 服藥對(duì)心率影響的Meta分析結(jié)果

3.3 存在的局限性 本Meta分析盡管進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索和質(zhì)量評(píng)價(jià)，但仍存在幾個(gè)潛在的缺陷:①未對(duì)安全行進(jìn)行評(píng)估。研究表明［16］，由于短效藥物不能24 h平穩(wěn)控制血壓的動(dòng)態(tài)變化及維持原有血壓的晝夜節(jié)律性波動(dòng)，且服藥時(shí)間不是選擇在血壓高峰前(未按血壓波動(dòng)規(guī)律用藥)，因此人為的造成血壓波動(dòng)。血壓波動(dòng)變化明顯，不僅引起頭痛、心悸、胸悶等各種癥狀，還能誘發(fā)心血管疾病的急性發(fā)作，故主張根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測、心血管系統(tǒng)的生物節(jié)律及疾病發(fā)生的規(guī)律進(jìn)行高血壓病的“個(gè)性化治療”［17］。因此，術(shù)前給藥是否合乎高血壓患者的給藥規(guī)律，是否會(huì)帶來其他的不良反應(yīng)等，這些都涉及到安全性問題，但遺憾的是所有納入研究均未報(bào)道不良反應(yīng)及進(jìn)行術(shù)后較合理時(shí)間的隨訪。②因?yàn)镸eta分析是二次研究，它不可避免的受限于原始研究存在的一些潛在偏倚，這可能會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性。③有8篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)但因年代較早或以非英語發(fā)表(僅被MEDLINE收錄文題或摘要)而無法獲取全文，可能會(huì)導(dǎo)致報(bào)告偏倚。④原始研究的局限性均對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生一定影響，影響結(jié)果的論證強(qiáng)度及其外推性。⑤因納入的研究過少，未行漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

3.4 對(duì)未來研究的啟示 綜合以上分析，本Meta分析對(duì)未來研究具有以下啟示:①納入的均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表偏倚較大，因此期待更多來自世界其他國家的相關(guān)研究;②納入研究質(zhì)量較低，樣本量較小，且存在各種各樣的潛在偏倚，因此，建議在以后的研究中嚴(yán)格按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)［18］，進(jìn)行大樣本的隨機(jī)盲法研究，且保證隨訪期足夠長，并采用客觀、國際認(rèn)可的且有利于交流的終點(diǎn)療效指標(biāo);③納入研究未對(duì)用藥的安全性進(jìn)行觀察報(bào)道，鑒于其對(duì)EH患者的影響，建議以后將不良反應(yīng)作為必備指標(biāo)之一，進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪觀察，以期全面報(bào)道結(jié)果。

術(shù)前口服藥物對(duì)EH患者血壓控制的有效性已得到初步肯定，但鑒于研究的局限性，建議審慎對(duì)待上述結(jié)論，并建議今后研究按照啟示開展，以期為二次評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，能更好地對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行論證。

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