他汀類藥物延緩?fù)诵行园昴げ∵M(jìn)展療效的再評(píng)價(jià)

張薇

張 薇 教授

近年來(lái)，隨著心血管疾病檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，尤其是多普勒超聲心動(dòng)圖技術(shù)的不斷發(fā)展，為探測(cè)心臟瓣口面積、瓣膜狀況、瓣膜返流、跨瓣壓差等提供了診斷學(xué)基礎(chǔ);另一方面，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，風(fēng)濕性心臟病已得到有效控制，加之人們平均壽命的延長(zhǎng)，使得老年退行性瓣膜病發(fā)病率逐年增多。目前主動(dòng)脈瓣置換術(shù)已廣泛應(yīng)用于治療主動(dòng)脈瓣狹窄，是一種安全有效的治療方法。但患者無(wú)癥狀期如何延緩主動(dòng)脈瓣退行性改變的進(jìn)展，成為目前研究的熱點(diǎn)。既往多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，他汀類藥物能起到延緩主動(dòng)脈瓣狹窄的作用，但近年幾個(gè)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)延緩主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展收效甚微，究竟孰是孰非，該如何評(píng)價(jià)他汀類藥物在治療退行性主動(dòng)脈瓣狹窄的地位成為了焦點(diǎn)。

1 他汀類藥物延緩?fù)诵行灾鲃?dòng)脈瓣狹窄的證據(jù)

與動(dòng)脈粥樣硬化相似，主動(dòng)脈瓣退行性改變?cè)诮M織病理學(xué)上均與炎癥及脂質(zhì)浸潤(rùn)有關(guān)，并且與動(dòng)脈粥樣硬化存在的相同的危險(xiǎn)因素(血脂異常、高血壓、男性、吸煙、糖尿病及慢性腎病)等;臨床上這兩種疾病也常常共存。他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療效果是肯定的，因此，在延緩或減輕主動(dòng)脈瓣退行性病變方面，也是有一定理論基礎(chǔ)的，多項(xiàng)回顧性研究顯示了他汀類藥物在延緩主動(dòng)脈瓣退行性病變中的作用。

1986年，Keller等［1］采用置換降脂法進(jìn)行了降脂研究，經(jīng)過(guò)4年的降脂治療，明顯延緩了主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展;而Rajamanaan是觀察阿托伐他汀對(duì)高脂血癥的兔主動(dòng)脈瓣影響的第一個(gè)研究者［2］。隨后的幾項(xiàng)回顧性臨床研究也證實(shí)，他汀類藥物可延緩主動(dòng)脈瓣退行性改變的速度，使主動(dòng)脈瓣疾患惡化的血流變學(xué)改善。Pohle等［3］對(duì)104例無(wú)癥狀主動(dòng)脈瓣狹窄的患者，應(yīng)用電子束CT來(lái)評(píng)估瓣膜鈣化，在隨訪的10～36個(gè)月中，發(fā)現(xiàn)其主動(dòng)脈瓣鈣化程度與膽固醇水平相關(guān)，而與高血壓、糖尿病、吸煙和年齡不相關(guān)。Bellamy等［4］對(duì)38例主動(dòng)脈瓣狹窄患者進(jìn)行非隨機(jī)前瞻性研究，不限制他汀類藥物使用的種類及劑量，隨訪3.7年，利用超聲心動(dòng)圖觀察主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展情況，結(jié)果顯示他汀類藥物治療者瓣口面積下降速度低于對(duì)照組。Antonini-Canterin等［5］對(duì)1046例無(wú)癥狀主動(dòng)脈狹窄的患者進(jìn)行回顧性研究，以主動(dòng)脈血流峰值速度分為輕、中、重度主動(dòng)脈狹窄。其中309例患者使用他汀類藥物治療，結(jié)果顯示他汀類藥物可延緩輕、中度主動(dòng)脈狹窄患者瓣膜狹窄的進(jìn)程，而對(duì)重度主動(dòng)脈狹窄患者效果不佳。

在家兔和大鼠的動(dòng)脈粥樣硬化模型中，為確定高膽固醇血癥對(duì)主動(dòng)脈瓣形態(tài)及功能的影響，使用高膽固醇飲食飼養(yǎng)大鼠15個(gè)月，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣環(huán)上已經(jīng)有脂質(zhì)斑形成;同樣，在富含膽固醇飼養(yǎng)的兔中，發(fā)現(xiàn)了堿性磷酸酶、骨鈣素和核心結(jié)合因子α-1(CBFA-1)等基因表達(dá)增加，由此可刺激主動(dòng)脈瓣成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞，并可加速細(xì)胞凋亡，同一研究者也發(fā)現(xiàn)在手術(shù)切除的瓣膜口同樣有骨橋蛋白、骨鈣素、CBFA-1和骨髓蛋白的基因表達(dá)［6-7］，由此可證實(shí)，血脂的增高與主動(dòng)脈瓣鈣化有一定相關(guān)性，降脂治療應(yīng)該是有益的。

此外，血流變學(xué)研究也表明，主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄與缺血性心血管事件及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。Olmsted中心研究中，381例患者中，分別經(jīng)胸和食道超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈粥樣硬化尤其是升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓硬化，與主動(dòng)脈瓣異常相關(guān)(除外年齡、性別和其他風(fēng)險(xiǎn)因素)［8］。在所有關(guān)于主動(dòng)脈粥樣硬化與主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄有共同危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究中，最具代表性的研究為心血管健康研究［9］，該研究為前瞻性研究，利用臨床及超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)，分析了5201例患者(年齡≥65歲)，超聲心動(dòng)圖顯示主動(dòng)脈瓣鈣化1609例，主動(dòng)脈瓣狹窄92例，對(duì)照組3500例;多因素分析表明，與主動(dòng)脈瓣病變相關(guān)的因素有:高齡、男性、吸煙習(xí)慣、高血壓、身材矮小、高膽固醇及低密度脂蛋白血癥，即使進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈疾病調(diào)整后，以上因素仍有意義。因此，在治療主動(dòng)脈粥樣硬化上非常有效的他汀類藥物應(yīng)可延緩主動(dòng)脈瓣鈣化及狹窄。

2 他汀類藥物對(duì)延緩主動(dòng)脈瓣退行性變的爭(zhēng)議

使用他汀類藥物可以控制主動(dòng)脈瓣狹窄的危險(xiǎn)因素是獨(dú)立的并可以預(yù)測(cè)，但低密度脂蛋白下降的幅度與主動(dòng)脈瓣鈣化減緩的程度并不相關(guān)。他汀類藥物是否延緩主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展，與控制血脂水平、減少危險(xiǎn)因素是否關(guān)聯(lián)，這從SALTIRE研究到近期發(fā)表的SEAS研究結(jié)果中有了較為明確的答案。SALTIRE研究［10］選擇155例鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的患者，平均瓣口面積為1.03cm2，隨機(jī)分為兩組，治療組77例使用阿托伐他汀80 mg/d，對(duì)照組78例，平均低密度脂蛋白(LDL)水平為134 mg/dl，排除高膽固醇血癥，每年利用多普勒超聲評(píng)估主動(dòng)脈瓣口面積及螺旋CT評(píng)估瓣膜鈣化程度，平均隨訪25個(gè)月。該試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，受試者平均瓣口面積為1 cm2，CT掃描顯示鈣化程度較前加重，盡管治療組血脂較前下降約50%，但兩組瓣口面積及鈣化程度無(wú)顯著差異。兩組瓣膜面積下降0.008 cm2/年，與自然病程相似;亞組分析中，主動(dòng)脈瓣狹窄血流峰值為4 m/s的患者，病程進(jìn)展較快，但他汀類治療并未能影響其進(jìn)展。臨床終點(diǎn)事件如死亡、瓣膜置換率、再住院率與對(duì)照組相比也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SALTIRE研究表明強(qiáng)化降脂治療對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄及鈣化程度無(wú)顯著影響。RAAVE研究［11］中將121例中、重度無(wú)癥狀主動(dòng)脈瓣狹窄患者分為兩組，61例高低密度脂蛋白的患者(曾使用他汀類治療)為治療組，給予瑞舒伐他汀(20 mg/d)治療;60例正常低密度脂蛋白的患者為對(duì)照組;此研究為前瞻性研究但未進(jìn)行隨機(jī)分組。入選患者平均年齡74歲，男性占47%，平均瓣口面積為1.23 cm2，隨訪18個(gè)月，每6個(gè)月復(fù)查超聲心動(dòng)圖、血脂及炎性標(biāo)志物，結(jié)果顯示治療組每年主動(dòng)脈瓣口面積減少0.05 cm2，而對(duì)照組減少0.1 cm2，有顯著差異。本研究表明使用他汀類治療可減緩主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展，可能與炎性標(biāo)志物(IL-6、CRP、可溶性CD40配體)及血脂水平下降有關(guān)。最近發(fā)表的SEAS研究［12］為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，觀察了強(qiáng)化降脂(依折麥布10 mg+辛伐他汀40 mg)對(duì)主動(dòng)脈瓣病變的影響。該研究入選1873例輕、中度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，并除外冠心病、周圍動(dòng)脈疾病、腦血管病、糖尿病及既往使用他汀類藥物者患者，入選前及入選后每年均行超聲心動(dòng)圖檢查，觀察瓣口面積及峰值血流速度，平均隨訪52.2個(gè)月，主要復(fù)合終點(diǎn)包括與主動(dòng)脈瓣疾病相關(guān)的缺血性心血管事件［心血管死亡、主動(dòng)脈瓣置換、非致死性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)、因心絞痛入院、心衰及非出血性中風(fēng)］。結(jié)果顯示強(qiáng)化降脂并不能減緩主動(dòng)脈瓣病的進(jìn)展，但卻減少心血管事件;亞組分析顯示合并缺血性心臟病的瓣膜病患者與無(wú)缺血性心臟病的瓣膜病患者相比，使用他汀類藥物更有效。

以上這些前瞻性研究的差異可能與研究的人群不同有關(guān)，與SALTIRE研究相比，RAAVE研究選擇的患者主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄程度更重，并且包括LDL＞130 mg/dl的患者，而SALTIRE研究中LDL＞130 mg/dl的患者則被排除在外;同樣，SEAS研究入選患者中，有糖尿病、高血壓及高脂血癥患者。

因此，綜合目前的研究表明，他汀類治療在延緩主動(dòng)脈鈣化狹窄方面的作用是有限的。主動(dòng)脈瓣退行性改變受多種因素影響，包括物理應(yīng)力、遺傳因素、炎性因子、脂質(zhì)沉積和鈣調(diào)節(jié)等，使用他汀類藥物主要是使心血管整體風(fēng)險(xiǎn)的下降而不是瓣膜病本身。

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