精神分裂癥伴發(fā)遲發(fā)性運動障礙的血清S100B蛋白濃度研究

王寧譚云龍楊甫德王志仁李佳鄭麗麗周東豐

·論 著·

精神分裂癥伴發(fā)遲發(fā)性運動障礙的血清S100B蛋白濃度研究

王寧*譚云龍*楊甫德*王志仁*李佳*鄭麗麗*周東豐△

目的 比較伴發(fā)和未伴發(fā)遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）的慢性精神分裂癥患者血清S100B蛋白的濃度，探索S100B蛋白在TD發(fā)生中的作用。方法 采用酶聯免疫吸附法檢測95例伴發(fā)TD（TD組，n＝40）與未伴發(fā)TD（非TD組，n＝55）的慢性精神分裂癥患者和40名正常對照的血清S100B蛋白濃度，比較3組間的差異；采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評定精神病理癥狀，采用異常不自主運動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評定TD嚴重程度，分析血清S100B蛋白濃度與精神病理癥狀、TD嚴重程度的關系。結果 TD組、非TD組和對照組的血清S100B蛋白濃度分別為（0.17 ±0.04）μg／L、（0.15±0.02）μg／L和（0.10±0.03）μg／L，3組的差異有統(tǒng)計學意義（F＝53.07，P＜0.01），前兩者均明顯高于對照組（P＜0.01），且TD組高于非TD組（P＜0.01）。TD組血清S100B蛋白濃度與AIMS總分正相關（r＝0.52，P＜0.01）。結論 TD患者血清S100B蛋白濃度較非TD患者還高，而且與TD嚴重程度正相關，提示膠質細胞功能異?？赡茉赥D發(fā)生、發(fā)展過程中可能起一定作用。

遲發(fā)性運動障礙 S100B蛋白 精神分裂癥

遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）是在精神分裂癥患者中長期運用抗精神病藥而產生的一種較為常見的運動系統(tǒng)副作用。有研究顯示，長期使用典型抗精神病藥患者TD發(fā)生率為20%～40%。動物實驗及神經影像學研究結果提示，大腦某些部位神經元退行性變可能是TD發(fā)生、發(fā)展的病理基礎［1］。S100B為酸性蛋白，由星形膠質細胞分泌，對神經元正常結構維持、能量代謝、神經遞質的分泌、神經元間信息傳遞及細胞內信息傳導發(fā)揮重要作用［2］。研究提示，S100B蛋白濃度在生理水平對神經元有重要的保護作用，濃度過高則可導致神經元的變性、凋亡［2］。以往研究發(fā)現，精神分裂癥患者血清 S100B蛋白水平升高［3］，也有一篇研究提示TD患者血清S100B濃度高于非TD患者［4］。由此推測，神經元變性、凋亡在精神分裂癥、TD發(fā)病過程中起重要作用。為探討S100B蛋白和TD的關系，本研究嚴格選取非TD對照，比較伴發(fā)與未伴發(fā)遲發(fā)性運動障礙的慢性精神分裂癥患者的血清S100B蛋白水平，并分析S100B蛋白水平與TD嚴重程度是否相關，從而探索星形膠質細胞在TD發(fā)生、發(fā)展中可能產生的作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象 伴發(fā)與未伴發(fā)TD的慢性精神分裂癥患者（分別簡稱：TD組，非TD組）均來自2008年6月至2008年10月北京回龍觀醫(yī)院的住院患者。TD組的入組標準：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第Ⅳ版 （diagnostic and statistical manual of men tal disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的精神分裂癥診斷標準；②年齡18～60歲；③異常不自主運動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）總分≥2分；④總病程≥5年；⑤納入前12周內抗精神病藥物劑量無變化。排除標準：①器質性疾病及其他神經精神疾??；②納入前12周內服用免疫調節(jié)劑、抗氧化劑。共40例，男27例，女13例；年齡36～60歲，平均 （48.50±6.15）歲；發(fā)病年齡16～39歲，平均（23.85±5.23）歲；總病程6～42年，平均（24.43± 9.06）年；住院次數（4.35±2.83）次；目前抗精神病藥治療折合氯丙嗪劑量（317.39±202.10）mg／d，其中典型抗精神病藥7例，氯氮平18例，利培酮11例，其他非典型抗精神病藥4例。

非TD組的入組標準：①符合DSM-Ⅳ的精神分裂癥診斷標準；②年齡18～60歲；③異常不自主運動量表（AIMS）總分＝0分；④總病程≥5年；⑤納入前12周內抗精神病藥物劑量無變化。排除標準同TD組。共55例，男38例，女17例；年齡34～60歲，平均（49.24±6.79）歲；發(fā)病年齡15～45歲，平均（22.76±5.52）歲；總病程7～41年，平均（25.25± 8.29）年；住院次數（4.36±1.97）次；目前抗精神病藥治療折合氯丙嗪劑量（326.55±182.91）mg／d，其中典型抗精神病藥4例，氯氮平28例，利培酮17例，其他非典型抗精神病藥6例。

正常對照組來自北京回龍觀醫(yī)院職工及昌平區(qū)社區(qū)健康居民，無精神疾病和其他遺傳性疾病家族史，非妊娠或哺乳期女性。共40名，男26名，女14名，年齡39～60歲，平均（46.32±5.69）歲。

TD組、非TD組與對照組年齡（F＝1.37）、性別比（χ2＝0.52）的差異圴無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；TD組發(fā)病年齡、病程、首次住院年齡、目前抗精神病藥的種類及劑量、本次病程以及PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、總分與非TD組的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

本研究獲北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 評定工具 ①TD評估：依據Schooler等［5］的TD研究診斷標準進行篩選，采用異常不自主運動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評定TD嚴重程度；②精神狀況評估：采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評定精神癥狀。所有評定由2位主治以上職稱精神科醫(yī)師負責，經一致性培訓，組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.80。

1.2.2 血清S100B蛋白濃度測定 6：30 AM～7：00 AM取空腹靜脈血 5 mL，4 h內離心 （3000 g，10 min），分離血清，－80℃冰箱凍存。采用酶聯免疫吸附法（ELSIA）檢測S100B蛋白濃度，每一樣本雙點測定，取平均值；所有樣本由同一人測定，批內、批間差異分別為3%、5%。試劑盒由美國ADL公司提供，測定過程嚴格按說明書進行操作。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析使用 SPSS 11.5。kolmogorov-Smirnov檢驗顯示數據為正態(tài)分布。3組間血清S100B濃度比較采用方差分析，并進行LSD多重檢驗兩兩比較。采用線性回歸分析血清S100B蛋白水平與臨床特征間的關系。檢驗水準α＝0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 TD與非TD患者組、對照組的血清S100B蛋白濃度的比較 TD組、非TD組和對照組的血清S100B蛋白濃度差異有統(tǒng)計學意義 （F＝53.07，P＜0.01），TD組和非TD組均高于對照組（P＜0.01），TD組高于非TD組（P＜0.01）。

總的患者組血清S100B濃度高于對照組 （t＝9.35，P＜0.01）。按性別分層分析，男女患者組和對照組的差異有統(tǒng)計學意義 （F＝54.47，P＜0.01），男患者組血清S100B蛋白濃度高于女患者組［（0.17± 0.04）μg／L vs（0.14±0.03）μg／L，P＜0.01］；按服用抗精神病藥物分層，典型抗精神病藥物組、非典型抗精神病藥物組、氯氮平組之間的差異無統(tǒng)計學意義（F＝1.19，P＞0.05）。故僅將性別作為協(xié)變量比較TD和非TD組的差異，結果發(fā)現2組間的差異仍然存在（F＝11.62，P＜0.01）。見表1。

2.2 血清S100B蛋白濃度與患者臨床特征的關系

TD患者組中血清S100B蛋白濃度與AIMS總分正相關（r＝0.52，P＜0.01），以年齡、性別作為控制因素，兩者的相關仍有統(tǒng)計學意義（r＝0.50，P＜0.01）。在患者組中進行血清S100B蛋白濃度與患者年齡、發(fā)病年齡、病程、PANSS評分的相關分析，未發(fā)現患者血清S100B蛋白濃度與年齡、病程、首次發(fā)病年齡、住院次數、抗精神病藥劑量、PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理癥狀分、總分存在相關（P＞0.05）；將TD組與非TD組分別進行分析，未發(fā)現血清S100B濃度與上述臨床特征間存在相關（P＞0.05）。

3 討論

有學者提出，隨著非典型抗精神病藥物的推廣應用，遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）的發(fā)生率明顯下降［6］；但近年的研究發(fā)現，非典型抗精神病藥物所致TD的發(fā)生率遠高于預期，典型抗精神病藥TD年發(fā)生率約5.5%，非典型抗精神病藥為3.9%［7］。此外，有調查顯示，在發(fā)展中國家和歐洲，近一半的精神分裂癥患者采用典型抗精神病藥治療［8］。因而，有關TD發(fā)病機制及防治措施探索仍是精神病學領域的研究熱點。

表1 TD組、非TD組和對照組的血清S100B蛋白濃度比較±s

表1 TD組、非TD組和對照組的血清S100B蛋白濃度比較±s

1）與對照組相比，經t檢驗，P＜0.012）與對照組相比，經LSD檢驗，P＜0.013）與非TD組相比，經LSD檢驗，P＜0.01

組別PANSS評分n S100B蛋白（μg／L）總患者組TD組非TD組對照組93 40 53 40陽性癥狀12.57±4.99 12.58±5.33 12.56±4.77－陰性癥狀18.01±5.07 17.58±4.38 18.31±4.91－一般病理癥狀27.81±5.19 26.78±4.99 28.73±5.13－總分61.91±11.50 60.38±11.85 63.27±11.14－0.16±0.041）0.17±0.042）3）0.15±0.022）0.10±0.03

一直以來，諸多學者以多巴胺受體超敏、神經元退行性變假說闡述TD的發(fā)生、發(fā)展機制。而近年來的證據顯示，后者能更好解釋TD臨床特征［9］。而S100B蛋白是神經營養(yǎng)因子家族中的重要成員，S100B蛋白濃度在生理水平對神經元有保護作用，而高濃度導致神經元損傷［2］。本研究顯示，TD患者組、非TD患者組血清S100B蛋白濃度均高于對照組，但TD患者組S100B蛋白濃度較非TD患者組更高。這與Zhang等［4］對32例慢性精神分裂癥伴發(fā)TD患者的血清S100B濃度的研究結果一致。兩個研究結果均顯示TD患者血清S100B蛋白濃度與AIMS總分呈正相關。Zhang等［4］的研究與本研究在納入研究對象時存在一些差異，前者收集的非TD患者盡管排除了符合Schooler的TD的診斷［5］，但仍合并異常不自主運動癥狀（AIMS總分平均0.63），相關分析中是將TD和非TD組患者合并分析；本研究納入的非TD患者更為嚴格（AIMS總分＝0），而且，本研究結果還排除了組間使用藥物的差異或性別差異可能帶來的混雜影響。總之，上述兩個研究均一致提示，在慢性精神分裂癥患者中伴發(fā)TD患者的神經元損傷可能比非TD患者更為突出。動物實驗發(fā)現，TD模型大鼠基底節(jié)系統(tǒng)神經元凋亡顯著［9］。影像學研究結果提示，與非TD患者相比，TD患者基底節(jié)不僅存在更為顯著的結構、容積改變，而且部分腦區(qū)或核團間的連接異常更為顯著［1］。這些證據提示，TD的發(fā)生可能與相關腦區(qū)神經元退行性變有關，而機體損傷和保護因素的失平衡可能在神經元變性中作用關鍵。既往有研究顯示，T D患者的腦源性神經營養(yǎng)因子水平下降［10］、自由基代謝異常［11］，與S100B蛋白一樣支持TD患者神經元變性。其機制可能是通過破壞線粒體，影響神經元能量代謝；或通過降低抗氧化酶的活性、減少神經營養(yǎng)因子的分泌［2］。

本研究結果顯示，總的患者組血清S100B蛋白濃度高于對照組，但并未發(fā)現S100B蛋白水平與患者的臨床特征存在相關。而Schmitt等［12］的研究顯示，在慢性長期服藥治療的老年（平均64.5歲）精神分裂癥患者，血清S100B蛋白水平與正常對照相比有所升高，并與陰性癥狀顯著負相關；該研究推測，在急性發(fā)作的精神分裂癥患者中，血清S100B蛋白水平大幅度升高可能與疾病狀態(tài)關聯，但目前并無證據闡明S100B和疾病狀態(tài)的前后關系；隨著疾病的治療和癥狀的穩(wěn)定，S100B濃度有下降趨勢，但仍然高于健康對照，但與疾病臨床特征間的關系并不明確；在老年慢性患者中，血清S100B蛋白水平增高可能是繼發(fā)性或機體代償性上調，盡管濃度升高，但并未超過生理濃度范圍，這種升高對神經元可能有一定保護作用［13］。本研究將TD患者組、非TD患者組單獨分析，均未發(fā)現S100B蛋白濃度與陰性癥狀存在相關，可能與所納入患者正處于疾病相對平穩(wěn)期有關。

本研究依據抗精神病藥物使用狀況進行分層，并未發(fā)現各亞組間血清S100B蛋白濃度存在差異，提示在慢性患者中，不同類型的抗精神病藥物對星形膠質細胞分泌S100B的影響無顯著差別。但有研究提示，氯氮平作為5-HT1A部分激動劑，可刺激星形膠質細胞，增加S100B蛋白的分泌［13］。本研究中按性別分層，結果顯示，男性患者血清S100B蛋白水平顯著高于女性患者，推測可能與雌激素對神經細胞的保護作用有關。由于雌激素的保護作用可能使神經細胞損傷減少，而患者機體內S100B蛋白不僅來源于星形膠質細胞的分泌，還可能來源于神經膠質細胞的破壞釋放［14］，因而可能導致女性患者體內S100B蛋白濃度低于男性。

有研究提示，精神分裂癥患者血腦屏障存在異常，其通透性增加，可能導致中樞S100B蛋白進入外周的機會增加［15］；此外，S100B蛋白分子量為21 KDa，可以通過血腦屏障。已有研究證明，精神分裂癥患者腦脊液中S100B蛋白濃度與外周顯著相關，因而外周S100B蛋白濃度可間接反映中樞水平［16］。因此，本研究對于外周S100B蛋白的結果可推論到中樞S100B，提示其可能在TD發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。進一步研究可檢測TD患者腦脊液中S100B蛋白濃度的變化并進行隨訪觀察。

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A comparative study on serum S100B protein levels between chronic schizophrenic patients with and without tardive dyskinesia.

WANG Ning，TAN Yunlong，YANG Fude，WANG Zhiren，LI Jia，ZHENG Lili，ZHOU Dongfeng.Division of Biological Psychiatry Research Center，Beijing Huilongguan Hospital，Chang-ping District.Beijing 100096.China.Tel：010－62715511－6477.

Objective To investigate the role of S100B protein in the pathophysiology of tardive dyskinesia（TD） by analyzing the serum levels of S100B in schizophrenic patients with and without TD.Methods The serum S100B levels were examined by using enzyme-linked immuno-sorbent assay（ELSIA）in 95 schizophrenic patients with（TD group，n＝40）and without（non-TD group，n＝55）TD and 40 healthy volunteers（control group）.The serum S100B levels were compared among the three groups.Psychopathological symptoms were assessed by using the positive and negative syndrome scale （PANSS） and the severity of TD was evaluated using abnormal involuntary movement scale （AIMS）.Results There were significant differences in the serum S100B levels among TD ［（0.17±0.04）μg／L］，non-TD［（0.15±0.02）μg／L］and control［（0.10±0.03）μg／L］groups（F＝53.07，P＜0.01）.The S100B levels in patients with TD or without TD were significantly higher compared with controls（P＜0.01）.Moreover，the serum S100B levels in TD group were significantly higher than those in non-TD group（P＜0.01）.The serum S100B levels markedly correlated with the total score of AIMS（r＝0.52，P＜0.01）in the TD group.Conclusion The serum levels of S100B in patients with TD are significantly increased， which is positively correlated with the total score of AIMS，indicating dysfunction of glia cell might play key roles in pathophysiological mechanisms of TD.

Tardive dyskinesia S100B protein Schizophrenia

R749.3

A

2011－05－06）

（責任編輯：曹莉萍）

☆ 北京市自然科學基金項目（編號：7092047）；國家自然科學基金項目（編號：81071086）

* 北京回龍觀醫(yī)院精神醫(yī)學研究中心（北京 100096）

（E-mail：yltan21＠126.com）

△ 北京大學第六醫(yī)院