痛風(fēng)的藥物治療進展

孫錫芹 李順蘭 王玉玲

作者單位：132001 吉林市第二中心醫(yī)院

痛風(fēng)屬于代謝性風(fēng)濕病范疇，嚴重者致關(guān)節(jié)畸形、尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石、腎功能不全。痛風(fēng)的藥物治療應(yīng)按臨床期分進行，遵循個體化原則。本文對痛風(fēng)藥物治療進展情況進行綜述，促進臨床正確合理用藥。

1 急性發(fā)作期的藥物治療進展

痛風(fēng)急性發(fā)作時不一定血尿酸升高，為避免血尿酸水平波動過大，正使用降尿酸藥物者不要停用，未使用降尿酸藥物者不要使用。主要用秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素；主張這三種藥應(yīng)早期、足量使用，見效后逐漸減停。各種非甾體抗炎藥均可有效緩解急性痛風(fēng)癥狀，現(xiàn)已成為一線用藥。

1.1 非甾體抗炎藥 ①非選擇性非甾體抗炎藥 如吲哚美辛，常見不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，有活動性潰瘍者禁用，伴腎功能不全者慎用；②選擇性環(huán)氧化酶- 2 （COX - 2）抑制劑 胃腸道不良反應(yīng)顯著低于傳統(tǒng)非選擇性非甾體抗炎藥，但應(yīng)注意其心血管的不良反應(yīng)。包括美國輝瑞公司生產(chǎn)的塞來昔布和伐地考昔；默沙東制藥的依托考昔（安康信），已被批準用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療。

依托考昔作為一種新型選擇性COX-2抑制劑,治療痛風(fēng)的療效與吲哚美辛相似，每日口服120 mg，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，有潛在的心臟毒性作用。

1.2 秋水仙堿 是有效治療痛風(fēng)急性發(fā)作的傳統(tǒng)用藥，目前傾向于對痛風(fēng)急性發(fā)作者低劑量治療方案（即0.5 mg,2次/d）,尤其是老年人和腎功能較差者。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、骨髓抑制、肝細胞壞死及神經(jīng)系統(tǒng)毒性、精子減少、脫發(fā)及伸舌樣白癡等,且其有效劑量和中毒劑量相近，年老體弱、肝腎功能異常、心血管及腸道疾病患者應(yīng)慎用。因靜脈用秋水仙堿副作用大，多例死亡病例報告，于2008年在美國撤市；國內(nèi)禁止靜脈使用秋水仙堿。

1.3 糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素 嚴重的急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀而秋水仙堿或非甾體抗炎藥治療無效者,可采用或合用糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。急性痛風(fēng)時口服糖皮質(zhì)激素有效（一般每日潑尼松30～50 mg，連用5 d），伴有中重度慢性腎病的首選。對于急性痛風(fēng)可以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素和全身用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。

1.4 生物制劑 諾華公司開發(fā)并上市的注射用IL-1β滯劑canaki-numab（Ilaris, 即人抗IL-1β單克隆抗體）較秋水仙堿更能顯著地降低痛風(fēng)患者急性發(fā)作率,更持久地預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作。目前, 本品用于防治痛風(fēng)急性發(fā)作的研究已進入II 期臨床試驗階段。

2 發(fā)作間歇期和慢性期的藥物治療

旨在長期有效的使血尿酸水平<6 mg/dl；應(yīng)在急性痛風(fēng)發(fā)作平息至少2周后，小劑量開始，逐漸加量，根據(jù)降尿酸的目標水平在數(shù)月內(nèi)調(diào)至最小有效劑量并長期甚至終生維持。單一藥療效不佳可合用兩類降尿酸藥。在降尿酸治療之初，需要同時口服秋水仙堿或非甾體抗炎藥預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。維持至少1個月。目前臨床降血尿酸首選抑制尿酸生成類藥物-別嘌醇。

2.1 抑制尿酸生成藥:通過抑制黃嘌呤氧化酶（XO），阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，減少尿酸生成。適用于尿酸生成過多者,或不適于使用促進尿酸排泄藥者，我國目前只有別嘌醇一種。

①別嘌醇初始劑量為100 mg/d，以后每2至4周增加100 mg，直100 mg～200 mg，3次/d。300 mg以內(nèi)也可1次/d，超過300 mg分次口服。一日最大劑量800 mg。主要副作用:胃腸道反應(yīng)、皮疹、藥物熱、骨髓抑制、肝腎功能損害等，偶有嚴重的超敏反應(yīng)綜合征。對于腎功能不全者，應(yīng)根據(jù)腎小球濾過率減量使用。定期檢查肝腎功能、血尿常規(guī)等；②奧昔嘌呤:為別嘌醇的活性代謝物,其藥理作用與別嘌呤相似,但對黃嘌呤氧化酶有更強的抑制作用。適用于別嘌呤醇治療無效者。

2.2 非布索坦 新型的非嘌呤類XO抑制劑。1次/d 40～120 mg。具有非嘌呤分子結(jié)構(gòu)，對黃嘌呤氧化酶的抑制更具有特異性，療效優(yōu)于別嘌醇。為控制藥費支出，目前只用于別嘌醇過敏、不耐受、治療失敗或不能應(yīng)用促尿酸排泄類藥物或該類藥物無效者?？缮呓?jīng)XO 代謝的藥物如硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿的血藥濃度, 發(fā)生嚴重的毒性，禁用于接受上述藥物者；與秋水仙堿、地昔帕明、氫氯噻嗪、華法林、吲哚美辛、萘普生聯(lián)合使用時, 不需調(diào)整這些藥物的劑量。因主要通過肝臟代謝,而不依賴腎臟排出，對輕、中度腎功能不全者是安全有效的。不良反應(yīng)大多輕微, 具有自限性,主要有肝功能異常,其他有腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)及肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀。有關(guān)研究顯示服用非布索坦的患者有較高的心血管事件發(fā)生率。

2.3 促尿酸排泄藥 主要用于尿酸排泄減少型，以及對別嘌醇過敏或療效不佳者。由于這類藥可以升高酸性尿中結(jié)石的形成，慎用于存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病的患者，急性尿酸性腎病禁用。在用藥期間，特別是開始用藥數(shù)周內(nèi)應(yīng)堿化尿液。如碳酸氫鈉1～2 g,3次/d，使尿pH保持在6.5左右（但不可過堿，以防鈣質(zhì)結(jié)石形成），并囑大量飲水，保持尿量。

①丙磺舒和苯磺唑酮:適用于于腎功能良好者;②苯溴馬隆:是目前國內(nèi)主要使用的促尿酸排泄藥，可用于輕、中度腎功能不全，在Ccr<20 ml/min時無效。初始劑量25 mg，1次/d，漸增至50～100 mg，1次/d。根據(jù)血尿酸水平調(diào)整至維持量，并長期用藥。不良反應(yīng)較少，包括胃腸道反應(yīng)如腹瀉，偶見皮疹、過敏性結(jié)膜炎及粒細胞減少等，有潛在的肝毒性作用。

2.4 “生物”尿酸酶制劑 生物合成的尿酸氧化酶將尿酸氧化為更易溶解的尿囊素等排除體外。目前主要有重組黃曲霉菌氧化酶、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶。兩者均有快速、強大的降尿酸作用，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)、腫瘤溶解綜合征、有痛風(fēng)石并可能逐漸溶解的患者。因降尿酸作用快，易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作；這類藥具抗原性，尤其前者，易引起超敏反應(yīng)和耐藥。短期和長期的安全性都未確定，目前歐美僅批準治療腫瘤溶解綜合征（時間不超過1個月）。

2.5 兼有降尿酸作用的藥物 單用氯沙坦和非諾貝特或與降尿酸藥對于控制和預(yù)防高血壓和高血脂患者的高尿酸血癥有輔助療效，但該療法尚無充足的試驗。

3 前景與展望

隨著痛風(fēng)尤其原發(fā)性痛風(fēng)分子發(fā)病機制的揭示,人們發(fā)現(xiàn)了尿酸轉(zhuǎn)運體新靶點,利用此靶點進行抗痛風(fēng)藥物的研究和開發(fā),將會出現(xiàn)一些新型藥物。