血糖波動與糖尿病微血管病變的研究進展

鄭 煒，龍 艷，蘇 珂

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西桂林541001)

糖尿病(DM)發(fā)病人數(shù)的快速增長已成為21世紀威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題。我國DM發(fā)病率逐年升高，居世界第2位［1］。其導致的視網(wǎng)膜、腎血管及神經(jīng)等病變是人類致殘、致死的最重要7大原因之一。近年來研究表明，DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展不僅與整體(持續(xù))血糖水平有關，而且與血糖波動(穩(wěn)定性)密切相關。2型糖尿病(T2DM)中老年患者應不僅針對糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)進行治療，且應關注日間急性血糖波動［2］?，F(xiàn)對血糖波動性的臨床意義作一綜述，旨在探討其對DM微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的影響及可能機制。

1 血糖波動的危害

DM患者即使血糖不高，但如血糖波動大同樣會導致并發(fā)癥。一項用GK鼠的基礎研究證實，反復的PPG波動會加劇單核細胞黏附到主動脈血管內(nèi)皮，比持續(xù)性高血糖損傷更嚴重。與慢性高血糖相比，PPG波動以及整體血糖波動可以產(chǎn)生更多的氧化應激反應。韓國學者發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)在間歇性高血糖比持續(xù)性高血糖中的胰島β細胞表達Mn-SO和bcl-2增加，進一步說明暴露在間歇性高血糖的胰島β細胞凋亡數(shù)量比處于持續(xù)性高血糖時大得多［3］。細胞可以通過改變某些代謝狀態(tài)或進行調(diào)節(jié)性反饋來部分拮抗葡萄糖的毒性作用，有學者稱其為“高血糖記憶效應”，而葡萄糖濃度劇烈波動時，該適應性調(diào)節(jié)作用減弱，葡萄糖毒性增強。

2 血糖波動的原因和特點

正常機體血糖變化受多種因素影響，在神經(jīng)、內(nèi)分泌和肝臟等調(diào)節(jié)下，由于胰島功能健全，外周組織對胰島素敏感，血糖波動的幅度不大，血糖曲線相對平緩。DM患者由于血糖調(diào)節(jié)機制受損，加上飲食控制不佳、降糖藥物(包括胰島素)使用不當、患者治療依從性差等因素，導致血糖總體水平升高及血糖波動性增大。主要表現(xiàn)為:①整體血糖水平高;②日內(nèi)、日間血糖波動幅度明顯增大，分別達6 mmol/L和2 mmol/L，是正常糖調(diào)節(jié)人群的3倍和2.5倍;③T2DM由于早期相胰島素分泌缺失，肝糖輸出增加，肌肉攝糖減少;④多種因素引起。一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。

3 血糖波動與DM微血管病變的關系

DM 控制和并發(fā)癥研究(DCCT)及英國前瞻性DM研究(UKPDS)確立了HbA1c作為DM慢性并發(fā)癥預測因子的地位，然而近年來研究表明，DM慢性并發(fā)癥不僅與HbA1c密切相關，且血糖波動能加重DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生，在HbA1c相同的DM患者中，血糖波動明顯者血管相關并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高［4］。通常我們所稱的DM微血管病變是特指DM視網(wǎng)膜病、DM腎病和DM神經(jīng)病變。Brownlee提出線粒體電子傳遞鏈過氧化物產(chǎn)生過量是高血糖誘導血管損傷的共同機制，高血糖時多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物途徑、蛋白激酶途徑和氨基己糖途徑激活均是線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多導致的結果。由于氧化應激的亢進，表皮生長因子(EGF)、IL-8、血小板衍生因子(PDEF)、黏附分子等可促進參與微血管病變發(fā)病及進展的相關基因表達［5］。最近的一項研究顯示，葡萄糖濃度急性升高可以使離體和非DM鼠活體的動脈內(nèi)皮細胞核因子-κB(NF-κB)的P65亞單位活化，進而誘導單核細胞趨化蛋白1和血管細胞黏附分子1表達增加，并且在后續(xù)6 d正常葡萄糖濃度條件下，這種基因表達的改變持續(xù)存在，而上述一系列代謝異常可以通過抑制線粒體超氧離子產(chǎn)生或超氧離子氧化生成α氧化乙醛的過程得到控制［6］。這些結果都證實急性血糖波動引起的峰值變化對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生持續(xù)的損傷作用，而氧化應激活化則是其作用的核心環(huán)節(jié)。氧化應激促進體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物和脂氧化終末產(chǎn)物的大量生成和蓄積，增加了DM慢性并發(fā)癥的風險。近年來也有學者提出，由于不同的病理生理機制，血糖波動作為氧化應激的激發(fā)因素，T1DM患者對此可能并不敏感［7］，血糖波動激活氧化應激可能依賴于DM類型，其機制有待進一步研究。

3.1 血糖波動與DM視網(wǎng)膜病變 視網(wǎng)膜病變是最常見的DM微血管并發(fā)癥，血糖波動對DM視網(wǎng)膜病變影響的研究不多，有學者通過體外對照研究表明，視網(wǎng)膜毛細血管周細胞在間斷高濃度葡萄糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，細胞膜葡萄糖轉運子1(GLUT1)濃度和葡萄糖轉運活性降低，結果導致細胞內(nèi)葡萄糖濃度迅速下降，最終引起細胞皺縮、DNA裂解、細胞核濃縮，隨后出現(xiàn)細胞凋亡和死亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，凋亡的發(fā)生是細胞內(nèi)鈣依賴的蛋白激酶C和A等介導的。大幅波動的血糖加速培養(yǎng)的視網(wǎng)膜毛細血管周細胞的凋亡，從一個角度提示我們血糖的大幅波動可能加速DM視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞受損會引起血—視網(wǎng)膜屏障障礙，從而引起DM視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

3.2 血糖波動與DM腎病 約有20%的T2DM患者累積發(fā)生腎病。有研究表明間歇性高濃度葡萄糖培養(yǎng)可以導致腎小球系膜細胞膠原Ⅲ和Ⅳ的合成增加。高糖培養(yǎng)可影響小管間質(zhì)細胞的生長、膠原合成及細胞因子的產(chǎn)生，間歇性高血糖可使這種效果增強。近年來國外關于血糖波動和DM腎病的關系及機制的直接報道較少，DM腎病發(fā)病機制中氧化應激和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)途徑研究較多，有報道表示血糖急性波動可增加羧甲賴氨酸(CML)形成從而激活晚期糖基化終產(chǎn)物特異性受體(RAGE)，激活Ras、p42/44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和NF-κB通路，并且正常志愿者血糖從5 mmol/L升高到10 mmol/L時，2 h后其AGE水平明顯升高，這表明短期血糖波動可啟動慢性并發(fā)癥的關信號通路。國內(nèi)研究結果也表明，DM大鼠血糖明顯波動可加速腎小管上皮細胞凋亡［8］。

3.3 血糖波動與DM神經(jīng)病變 DM神經(jīng)病變發(fā)生的主要因素是醛糖還原酶活性增強致多元醇旁路代謝旺盛，細胞內(nèi)山梨醇和果糖濃度升高及肌醇濃度降低。在DM狀態(tài)下，過氧化物的蓄積和由此導致的多元醇通路活性增加，AGE蓄積、蛋白激酶C活化、己糖胺通路激活，誘發(fā)進行性的細胞功能障礙，引起代謝和血管調(diào)節(jié)紊亂，導致神經(jīng)功能受損和神經(jīng)營養(yǎng)支持喪失，由此導致神經(jīng)病變的發(fā)生。有證據(jù)表明血糖波動情況下氧化應激產(chǎn)物蓄積更明顯，間接表明血糖波動可能與DM神經(jīng)病變有關。Giannini等在觀察波動性和恒定萄萄糖對胎兒神經(jīng)上皮細胞(FNC)胰島素樣生長因子1(IGF1)及IGF凝結蛋白(IGFBPs)的影響中發(fā)現(xiàn)，波動性高葡萄糖通過影響IGF系統(tǒng)的作用加劇DM神經(jīng)病變。

4 血糖波動的評估

目前有許多參數(shù)可以用來評估血糖波動，但無論是何種評估參數(shù)，均為經(jīng)過對血糖值進行統(tǒng)計學轉換和計算而得出的。各種評估參數(shù)有其自身特點及適用范圍，臨床應用中應根據(jù)不同的評估目的進行針對性的選擇。其中平均血糖波動幅度(MAGE)逐漸得到人們的認可，已公認其為反映血糖波動的金標準［9］。Ogata等運用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)和去勢漲落分析(DFA)方法發(fā)現(xiàn)DM患者血糖波動明顯高于非DM患者，也從另一個角度說明血糖波動可能是DM慢性并發(fā)癥的一個始動機制。根據(jù)非酶糖基化學說，有學者通過研究發(fā)現(xiàn)，血漿丙酮醛增多與血糖波動相關。國外有學者通過低血糖指數(shù)(LBGI)、高血糖指數(shù)(HBGI)和平均日風險范圍(ADRR)來評估血糖波動情況。血糖波動的精確評估為我們治療方案的制定和調(diào)整提供了依據(jù)。但CGMS的應用尚不普及，臨床更多是通過末梢血糖監(jiān)測來評估血糖波動。

5 血糖波動的防治

除了進食要定時定量、少量多餐、避免暴飲暴食以外，合理選擇降糖藥物也非常重要。目前臨床多種藥物針對PPG，包括α葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類胰島素促泌劑、速效胰島素類似物等。而長效胰島素類似物能通過更穩(wěn)定的吸收達到平穩(wěn)的血糖控制，減輕血糖波動。胰島素泵可以模擬生理性胰島素分泌，在血糖得以良好控制的同時，顯著降低血糖的波動。未來降糖藥物療效的評價，除了目前的空腹、餐后2 h血糖及HbA1c外，利用動態(tài)血糖監(jiān)測評估其對血糖波動的影響可能是發(fā)展的方向。

6 小結

血糖波動與DM并發(fā)癥的關系以及如何進行臨床評估是近年來的研究熱點之一。如今控制血糖不僅要求即時血糖達標，還要求血糖面上達標，也就是說血糖曲線更符合生理要求，這需要多方面的努力，包括更有效的監(jiān)測手段、更合理的飲食與鍛煉、更符合胰島素生理分泌模式的藥物，也需要DM教育的不斷深入，更需要在分子生物學基礎上對DM及血糖波動危害的相關機制深入研究，以便找到更合理的治療靶點，使血糖達標更符合生理，以延緩甚至阻斷DM微血管病變及其他并發(fā)癥的發(fā)生。

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