恩度聯(lián)合GP方案治療含培美曲塞方案耐藥惡性胸膜間皮瘤

王政華，李恩澤，王 鍇，劉陽(yáng)陽(yáng)，朱志圖

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，遼寧錦州121001)

惡性胸膜間皮瘤(MPM)是來(lái)源于間皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在胸膜表面成彌漫生長(zhǎng)［1］，該病預(yù)后差，多數(shù)患者確診時(shí)往往已到Ⅲ期或Ⅳ期，手術(shù)、放療等局部治療難以達(dá)到治療目的。已報(bào)道重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合化療治療肺外惡性腫瘤取得一定的療效。2006年9月～2010年5月，我院對(duì)13例含培美曲塞方案治療無(wú)效或失敗的MPM患者，采用恩度聯(lián)合吉西他濱和順鉑(GP方案)治療，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 13例含培美曲塞方案治療無(wú)效或失敗的MPM患者，其中男8例、女5例，年齡34～73歲、中位年齡51歲。病理類(lèi)型:上皮型6例，纖維肉瘤型2例，混合型5例。根據(jù)UICC TNM分期:Ⅲ期9例，Ⅳ期4例。KPS評(píng)分:90～100分7例，70～80分6例。入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為MPM;②既往至少接受過(guò)2個(gè)療程以上含培美曲塞方案輔助治療或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后用含培美曲塞方案治療無(wú)效或失敗者;③全部患者根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)臨床分期均為Ⅲ～Ⅳ期;④參照Karnofsky評(píng)分系統(tǒng)，KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;⑤患者化療前無(wú)腸道炎性疾病、腸梗阻、腸功能紊亂等并發(fā)癥;⑥有可測(cè)量的觀察指標(biāo)，可評(píng)價(jià)近期療效;⑦治療前血常規(guī)，肝腎功能指標(biāo)及心功能正常;⑧無(wú)嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史;⑨患者知情同意，均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 13例患者均給予吉西他濱1 000mg/m2，靜脈滴注，第1天和第8天給藥;順鉑20mg/m2靜脈滴注，第1～3天給藥;恩度7.5mg/m2靜脈滴注，第1～14天連續(xù)給藥。21 d為1周期，常規(guī)給予止吐，水化等治療，當(dāng)白細(xì)胞＜4×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落因子治療。重復(fù)使用直至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)無(wú)法耐受停止，每例至少應(yīng)用2周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效觀察 療效按抗腫瘤藥對(duì)實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定新標(biāo)準(zhǔn)［2］進(jìn)行評(píng)定:完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=CR+PR。臨床受益率(CBR)=CR+PR+SD。腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP):從開(kāi)始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間。中位生存期(MST)及1年生存率。生活質(zhì)量(QOL)評(píng)價(jià)參考Karnofsky法評(píng)分(KPS)，治療后KPS增加10分者為改善，無(wú)增加者為穩(wěn)定，減少10分者為下降。毒副反應(yīng)按WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分0～4級(jí)。所有患者獲隨訪，中位隨訪時(shí)間12個(gè)月(3～26個(gè)月)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)生存差異。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 隨訪3～46個(gè)月，13例患者中，CR 1例，PR 6例，SD 4例，PD 3例。本方案 RR為46.15%，CBR為76.92%，TTP為6.8個(gè)月，MST為13.2個(gè)月，1年生存率為53.85%。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) QOL改善8例(61.54%)，穩(wěn)定2例(15.38%)，下降3例(23.08%)。

2.3 毒副反應(yīng) 本方案的主要?jiǎng)┝肯拗贫拘允枪撬枰种?，其次是消化道反?yīng)、肝功能損害，比較少見(jiàn)的有心律失常、發(fā)熱、皮疹等，未見(jiàn)腎功能損害。所有毒性反應(yīng)給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

吉西他濱是一種人工合成嘧啶核苷類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷類(lèi)似，引入體內(nèi)后代謝為二磷酸及三磷酸，雙氟脫氧嘧啶核苷為主要活性產(chǎn)物，滲入腫瘤細(xì)胞的DNA中，抑制DNA鏈的延長(zhǎng)，引起細(xì)胞凋亡，起細(xì)胞毒作用。研究顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療MPM，有效率為48%，MST為9.4個(gè)月，1年生存率為41%［3］。

惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)于腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤新生血管的形成，促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)是治療腫瘤的有效途徑之一。血管內(nèi)皮抑素是目前公認(rèn)的最有效的血管生成抑制劑［4］。本組應(yīng)用恩度聯(lián)合GP方案治療13例MPM患者取得了46.2%的RR，CBR達(dá)76.9%，MST為13.2個(gè)月，其中RR稍低于國(guó)外報(bào)道采取GP方案取得的48%，分析原因可能為本組患者:①病例數(shù)較少;②均為Ⅲ～Ⅳ患者，病期晚，腫瘤負(fù)荷高;③已接受過(guò)培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，存在多藥耐藥現(xiàn)象;④有4例(4/13)年齡≥60歲，體質(zhì)較差，無(wú)法耐受多個(gè)療程用藥。

當(dāng)前，有越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該把改善晚期惡性腫瘤患者的QOL列為重要的重點(diǎn)指標(biāo)［5］。本組病例中QOL改善者達(dá)61.5%(8/13)，短期效果比較顯著。恩度聯(lián)合GP方案治療MPM的主要毒性反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、發(fā)熱、皮疹等，其中與重組人血管內(nèi)皮抑制素有關(guān)的包括心臟毒性、發(fā)熱、皮疹等，但均為Ⅰ度，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對(duì)于培美曲塞治療無(wú)效或失敗的MPM患者，采用恩度聯(lián)合GP方案治療是可供選擇的解救方案。由于本研究隨訪時(shí)間短，病例數(shù)少，遠(yuǎn)期效果有待于進(jìn)一步研究。

［1］McDonald JC.Epidemiology of malignant mesothelioma--an outline［J］.Ann OccupHyg，2010，54(8):851-857.

［2］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1) ［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228-247.

［3］Byrne MJ，Davidson JA，Musk AW，et al.Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma:a phaseⅡ study［J］.J Clin Oncol，1999，17(1):25-30.

［4］Li B，Wu X，Zhou H，et al.Acid-induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin ［J］.Biochemistry，2004，43(9):2550-2557.

［5］Mancuso MR，Davis R，Norberg SM，et al.Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition ［J］.J Clin Invest，2006，116(10):2610-2621.