(貴州省六盤水市第二人民醫(yī)院，貴州六盤水553400)

慢性乙型病毒性肝炎高病毒載量是出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素，因此抗病毒治療對(duì)于減少甚至阻斷并發(fā)癥的發(fā)生具有至關(guān)重要的作用［1］。目前的抗病毒藥物包括核苷類似物(拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋及替諾夫韋)和干擾素。但所有的單藥治療停藥后的持續(xù)應(yīng)答率較低，容易復(fù)發(fā)。近年來(lái)，有些學(xué)者進(jìn)行了一系列的聯(lián)合抗病毒方案，但結(jié)論仍不明確［2］。本文主要研究拉米夫定與阿德福韋聯(lián)合應(yīng)用相對(duì)于恩替卡韋單藥治療是否能夠提高抗病毒效力以及聯(lián)合治療相對(duì)單藥治療的安全性問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2007年2月～2009年6月收治的55例慢乙肝住院患者。慢乙肝的診斷依據(jù)2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):①HBsAg、HBeAb陽(yáng)性≥6個(gè)月;②HBV DNA水平≥105copies/ml;③2倍正常值上限≤ALT≤10倍正常值上限;④未接受過(guò)核苷類似物或干擾素抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①失代償肝病;②合并丙型肝炎病毒(HCV)或丁型肝炎病毒(HDV)或人類免疫缺陷病病毒(HIV)感染;③中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L;④血清肌酐水平超過(guò)1.5倍正常值上限;⑤合并其他慢性肝臟疾病如酒精性肝病、自身免疫性肝病、Wilson病等。

1.2 分組及治療方法 55例患者中2例不符合標(biāo)準(zhǔn)排除，其余按照入院順序進(jìn)行編號(hào)，單數(shù)采用聯(lián)合治療，雙數(shù)采用單藥治療，則單藥組26例、聯(lián)合治療組27例。兩組患者在年齡、性別等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單藥組接受每日1次的恩替卡韋(博路定，0.5mg，葛蘭素史克)口服治療;聯(lián)合組接受每日1次的拉米夫定(賀普丁，100mg，葛蘭素史克)和阿德福韋酯(賀維力，10mg，葛蘭素史克)口服治療，治療時(shí)間為48周。所有患者在治療期間每12周隨訪1次，復(fù)查肝腎功能、HBV DNA及乙肝三系。所有患者簽署知情同意書。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià) HBV DNA陰轉(zhuǎn)定義為HBV DNA＜1 000 copies/ml;ALT復(fù)常定義為ALT＜50 U/L;HBsAg或HBeAg血清轉(zhuǎn)換定義為HBsAg或HBeAg陰性及HBsAb或HBeAb陽(yáng)性;病毒學(xué)突破定義為達(dá)到HBV DNA陰轉(zhuǎn)后出現(xiàn)HBV DNA反彈(＞1.0 log10 copies/ml);生化學(xué)突破定義為達(dá)到ALT復(fù)常后出現(xiàn)ALT反彈(＞50 U/L);不良事件定義為治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良事件通過(guò)臨床醫(yī)生觀察記錄。

1.4 檢測(cè)方法 肝腎功能檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀(AU270，奧林巴斯，日本)及配套試劑測(cè)定。HBV DNA采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)(美國(guó)產(chǎn)MJ RESEARCH實(shí)時(shí)熒光基擴(kuò)增診斷儀)及熒光定量試劑盒(上?？迫A生物技術(shù)有限公司)，試劑盒最低檢測(cè)下限1 000 copies/ml。乙肝三系檢測(cè)用放射免疫法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自北方生物制品研究所。所有操作按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用±s表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間比較行t檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者基線特點(diǎn) 最終完成48周隨訪的共50例，3例在隨訪過(guò)程中失訪，其中聯(lián)合組1例、單藥組2例。入選患者基線特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.2 病毒學(xué)、生化學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答 見(jiàn)表2。

表1 入選患者臨床基線特點(diǎn)

表2 恩替卡韋治療48周的病毒學(xué)、生化學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者均耐受良好，有9例(18%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括上腹部不適、頭痛、咳嗽、皮疹等，單藥組4例(17%)、聯(lián)合組5例(19%)，P=0.43。沒(méi)有患者出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)突破，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)患者退出試驗(yàn)。

3 討論

持續(xù)的高HBV DNA水平是慢乙肝進(jìn)展至肝硬化或肝癌的重要危險(xiǎn)因素，因此目前均強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期盡可能的抑制乙肝病毒復(fù)制［3］。目前的抗病毒藥物均有較好的抗病毒活性，但仍有30%～40%的患者無(wú)法達(dá)到HBV DNA陰轉(zhuǎn)，而且HBeAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率在治療24周后僅有20%左右［4］。本研究拉米夫定與阿德福韋聯(lián)合治療，可彌補(bǔ)阿德福韋酯抗病毒能力弱及拉米夫定容易耐藥的缺陷，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥療效肯定［5，6］，但其治療費(fèi)用上低于恩替卡韋片，更利于患者接受。

多種核苷類似物藥物單藥治療易出現(xiàn)病毒耐藥，拉米夫定1 a耐藥率達(dá)20%，而5 a耐藥率超過(guò)60%，替比夫定2 a耐藥率超過(guò)20%，盡管阿德福韋耐藥率相對(duì)較低，但5 a耐藥率也有20%［7］。本研究中雖然沒(méi)有直接的耐藥率的數(shù)據(jù)，但在整個(gè)48周治療期間，聯(lián)合組未出現(xiàn)病毒學(xué)突破，提示至少在24周的治療時(shí)間內(nèi)聯(lián)合治療出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較小。相比以上藥物的單藥治療，本研究提示聯(lián)合治療能夠降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋被認(rèn)為是一種抗病毒效應(yīng)強(qiáng)而耐藥率低的核苷類似物，具有高基因屏障，在慢乙肝初治患者中的5 a耐藥率僅有1%。本研究中恩替卡韋組同樣沒(méi)有患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破，提示恩替卡韋出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也較小。

但本研究有幾個(gè)方面的不足:①樣本量不足，尚不能保證足夠的統(tǒng)計(jì)效能;②沒(méi)有研究對(duì)肝臟組織學(xué)的改善作用;③沒(méi)有進(jìn)行病毒耐藥位點(diǎn)的檢測(cè)，無(wú)法直接評(píng)估基因型耐藥率的高低;④耐藥風(fēng)險(xiǎn)往往隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，因本研究觀察治療時(shí)間不夠長(zhǎng)，故無(wú)法評(píng)估兩種治療方法在減少長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)劣。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45(2):162-170.

［2］Terrault NA.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B ［J］.Hepatology，2009，49(5 Suppl):S122-128.

［3］張定鳳.乙型肝炎抗病毒治療的前瞻［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(7):483-489.

［4］Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009 ［J］.Hepatology，2009，50(3):661-662.

［5］張兆清，孫明曉，劉運(yùn)龍.阿德福韋治療耐拉米夫定的慢性乙型肝炎164 例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2007，47(20):40-41.

［6］姚仲彩.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效比較［J］.國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2010，37(5):309-311.

［7］Dienstag JL.Hepatitis B virus infection［J］.N Engl J Med，2008，359(14):1486-1500.