非典型抗精神病藥物引起體重增加的可能機(jī)制的研究進(jìn)展

池靈燕,陳小朋

(湖南省岳陽市岳紙醫(yī)院,湖南岳陽,414000)

隨著抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用,其對(duì)代謝的影響也越來越突出,包括體質(zhì)量增加、血糖升高、血脂代謝異常、催乳素水平升高等。臨床上將體質(zhì)量較基線增加≥7%定義為明顯的體質(zhì)量增加。體質(zhì)量增是許多軀體疾病發(fā)病的危險(xiǎn)或促進(jìn)因素,如冠心病、高血壓、Ⅱ型糖尿病等,從而不利于患者的軀體健康,嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量,這對(duì)精神病患者來講無疑是雪上加霜,并會(huì)大大降低患者對(duì)治療的依從性,從而增加復(fù)發(fā)率。因此抗精神病藥物對(duì)體質(zhì)量的影響已經(jīng)成為不可忽視的問題,而近年來發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用典型或非典型抗精神病藥物后均有顯著的瘦素水平升高,作者將進(jìn)一步闡述這里面的聯(lián)系[1]。

1 瘦 素

Halassa等應(yīng)用重組DNA技術(shù),從大腸桿菌中合成出人和小鼠ob基因的表達(dá)產(chǎn)物OB蛋白。該產(chǎn)物是一種分泌蛋白,分子量16 kDa,其前體由167個(gè)氨基酸殘基組成,N末端有1個(gè)含21個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽,該信號(hào)肽在循環(huán)血液中被切掉。該蛋白減少小鼠的進(jìn)食并增加能量消耗,每天給予小鼠腹腔注射小鼠或人的重組OB蛋白,2周后小鼠的體重降低30%;給野生型小鼠注射該蛋白可減少進(jìn)食,使體重減少12%,身體脂肪從12.2%降到0.7%,提示OB蛋白能調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存。由于該蛋白的作用是使動(dòng)物體重降低而變瘦,故Halassa等將其命名為瘦素(leptin)[2]。

生理情況下,血漿瘦素水平主要取決于皮下脂肪的總量。瘦素由脂肪組織分泌入血后,其生理功能是通過瘦素受體(ob-Rb)中介而表現(xiàn)的。瘦素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周器官均廣泛存在,由糖尿病基因(db-gene)編碼,共有6種異構(gòu)體,通過Janus激酶以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活物蛋白發(fā)揮作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),瘦素受體在下丘腦的弓狀核(ARC)、室旁核(PVN)、腹內(nèi)側(cè)核(VMN)、及外側(cè)下丘腦(LHA)等核團(tuán)表達(dá),參與構(gòu)成下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。瘦素主要通過調(diào)控下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)的產(chǎn)生控制體重,NPY具有強(qiáng)烈的刺激食欲與減少能量消耗的作用。脂肪增加(肥胖)后,瘦素分泌增多,抑制下丘腦NPY-mRNA的轉(zhuǎn)錄和NPY的釋放、,從而使食欲下降,能量消耗增加,最終使體脂量負(fù)反饋地減少。在外周組織,瘦素受體分布于胰腺、肝臟、腎上腺、性腺、甲狀腺,通過相應(yīng)的中介機(jī)制發(fā)揮作用,調(diào)節(jié)糖、脂肪、外周激素的代謝[3]。

2 瘦素與單胺受體

2.1 瘦素與5-HT

目前認(rèn)為2者在下丘腦受體分布基本一致,存在于ARC、PVN、VMN等,2者的局部水平升高均能引起食欲下降、體重減輕。有學(xué)者認(rèn)為2者在下丘腦食欲調(diào)節(jié)中存在直接聯(lián)系,Collin通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)在腦干-下丘腦的5-HT通路中神經(jīng)元胞體上存在瘦素受體,且在缺乏瘦素的ob/ob小鼠中5-HT系統(tǒng)是下調(diào)的,說明可能有直接聯(lián)系存在。但也有學(xué)者持反對(duì)意見,Yamada在小鼠腦室內(nèi)注射5-HT或5-HTP均不能引起血瘦素的變化。對(duì)于2者在飲食調(diào)節(jié)中的作用,Halford認(rèn)為2者分別屬于相互獨(dú)立的飲食調(diào)節(jié)環(huán)路,5-HT是自然進(jìn)食過程中的即時(shí)性飽感信號(hào),在每次自然進(jìn)食的后期下丘腦5-HT濃度升高發(fā)出終止信號(hào),從而終止進(jìn)食行為。而瘦素是體內(nèi)長(zhǎng)期能量?jī)?chǔ)備的信號(hào)激素,對(duì)下丘腦食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮著長(zhǎng)時(shí)程經(jīng)常性的抑制作用。2者共同點(diǎn)在于都是通過抑制NPY的合成與分泌來減少食物攝入,NPY是2組飲食調(diào)節(jié)環(huán)路的共同最后通道,另外2者還能激活外周交感神經(jīng)活動(dòng)從而增加能量消耗,達(dá)到減輕體重的效能。

2.2 瘦素與NE

在下丘腦沒有NE的胞體,但存在豐富的兒茶酚胺神經(jīng)末梢網(wǎng)絡(luò)。過去認(rèn)為在VMN抑制有關(guān)受體NEA-R可以引起進(jìn)食亢進(jìn),在下丘腦外側(cè)區(qū)抑制NEB-R則可使攝食停止。最近Wellman發(fā)現(xiàn)在PVN中存在2類受體即N-EA1R和N-EA2R,前者激動(dòng)后抑制進(jìn)食而后者作用相反,2者激動(dòng)數(shù)目的變動(dòng)參與食欲日夜節(jié)律的調(diào)節(jié),且有證據(jù)表明瘦素和NPY對(duì)兩類受體有調(diào)節(jié)作用。瘦素在中樞對(duì)NE具有明顯的刺激作用,Satoh在VMN微注射瘦素造成血NE水平呈量效關(guān)系地增加,說明瘦素可刺激兒茶酚胺分泌及交感神經(jīng)活動(dòng)。Elias認(rèn)為瘦素通過激活A(yù)RC的CART-POMC神經(jīng)元來活化胸交感干的節(jié)前神經(jīng)元,從而增加機(jī)體能量代謝使體重下降。

2.3 瘦素與DA

在下丘腦2垂體的DA神經(jīng)通路已證實(shí)可影響體重調(diào)節(jié)。下丘腦局部注射多巴胺可降低食欲,這可能是通過受體D2R起作用的,在下丘腦直接給予舒必利(選擇性D2R、D3R拮抗劑)可刺激大鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈的攝食行為。下丘腦中瘦素與DA的關(guān)系尚不明確。Meguid發(fā)現(xiàn)在高水平的瘦素下,先天缺乏瘦素的小鼠進(jìn)食后VMN中DA分泌量偏低,說明下丘腦DA系統(tǒng)與瘦素之間可能存在一定聯(lián)系。而Ferreira發(fā)現(xiàn)在肥胖婦女下丘腦多巴胺能神經(jīng)功能緊張性下調(diào),同時(shí)伴有明顯的瘦素水平升高,他認(rèn)為瘦素增高是繼發(fā)于肥胖后,不能說明對(duì)DA有影響,兩者具體關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。其它的神經(jīng)遞質(zhì)如組胺在飲食控制中也有一定的作用,H1-R被抗精神病藥物拮抗后產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,減少機(jī)體的能量消耗;抗組胺藥塞庚啶可以增加組胺神經(jīng)元的活動(dòng),刺激進(jìn)食行為,說明抗精神病藥物的抗HA特性可能是肥胖的原因之一,但是有關(guān)瘦素與組胺的互調(diào)關(guān)系尚未見報(bào)道,需進(jìn)一步研究。綜上所述,人體下丘腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)與瘦素之間存在程度不一的功能上的聯(lián)系,可能對(duì)飲食調(diào)控有著協(xié)調(diào)作用。而在精神病患者,長(zhǎng)期服用典型抗精神病藥物拮抗D2-R,服用非典型抗精神病藥物拮抗5-HT、NE及DA受體使下丘腦正常的飲食抑制功能紊亂,造成患者過度進(jìn)食,以致體重增加;隨著肥胖的形成,脂肪細(xì)胞分泌的瘦素也相應(yīng)增加,一方面影響中樞遞質(zhì)功能,另一方面,長(zhǎng)時(shí)程地抑制下丘腦NPY的表達(dá),降低食欲,刺激外周交感神經(jīng)功能增強(qiáng),增加能量代謝,從而使患者的食欲、體重重新在較高的水平上達(dá)到平衡,避免產(chǎn)生無限制的肥胖。

3 瘦素與抗精神病藥物引起體重增加的關(guān)系[4]

近年來發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用典型或非典型抗精神病藥物后均有顯著的瘦素水平升高,如有報(bào)道稱長(zhǎng)期服用舒必利的患者治療前后血瘦素水平有顯著增高,且與血催乳素、基礎(chǔ)胰島素水平、體重增加成正比。Kraus也發(fā)現(xiàn)氯氮平、奧氮平所致肥胖伴隨著瘦素的升高,且與住院期間飲食變化無關(guān)。以上說明應(yīng)用抗精神病藥物后,瘦素作為機(jī)體脂肪組織能量?jī)?chǔ)存的信號(hào)激素隨著體重的增加而增加,可推測(cè)瘦素對(duì)抗精神病藥物源性肥胖具有負(fù)反饋性抑制作用。以下是從幾個(gè)方面對(duì)已發(fā)表的瘦素與抗精神病藥物源性肥胖的文獻(xiàn)的一個(gè)歸納。

3.1 藥物效應(yīng)

瘦素與抗精神病藥物引起的藥源性肥胖方面的文獻(xiàn)是非常多的。第1篇文獻(xiàn)出現(xiàn)在上世紀(jì)90年代末,主要是著眼于抗精神病藥物(奧氮平和氯氮平)與顯著的體重增加以及血清瘦素水平升高之間的聯(lián)系。隨著患者服用奧氮平和氯氮平,體重明顯增加,血清瘦素水平也升高,但是那些服用氟哌啶醇的以及沒有服用抗精神病藥物的患者體重和血清瘦素水平并沒有變化[5]。隨后的大量的奧氮平治療患者和氯氮平治療的患者的數(shù)據(jù)都更加證實(shí)了使用抗精神病藥物(奧氮平和氯氮平),體重增加以及血清瘦素水平升高[6-9]。對(duì)比引起小幅度體重增加的藥物,如高效的舒必利、奎的平或利培酮,只引起小幅度的體重增加及瘦素水平變化,而奧氮平和氯氮平則會(huì)引起顯著的肥胖、體重及血清瘦素水平的增加。一些具有前詹性的數(shù)據(jù)比如運(yùn)用藥理體重修飾策略輔助使用金剛烷胺或尼扎替丁與單獨(dú)使用抗精神病藥物相比,發(fā)現(xiàn)陽性效果的輔助用藥具有成比例差異的瘦素水平。一個(gè)隨機(jī)6周氯氮平試驗(yàn)用細(xì)胞色素P450-A2抑制劑氟伏沙明抑制氯氮平代謝從而減少代謝產(chǎn)物的水平。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是基于發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥和其他氯氮平有關(guān)的副作用(如體重增加等)可能與形成有毒的氯氮平代謝產(chǎn)物有關(guān),這些代謝產(chǎn)物會(huì)影響細(xì)胞因子水平的假說[10]。在這超過6周的研究中,盡管通過劑量的調(diào)整已達(dá)到氯氮平血藥濃度的可比性,但是引起的體重增加差異并不明顯,而結(jié)合與氟伏沙明的綜合治療有近94%的血清瘦素水平增長(zhǎng),單獨(dú)使用氯氮平為52%。

3.2 性別差異

大多數(shù)研究數(shù)據(jù)顯示女性比男性有著更高的血漿瘦素水平,而男性有著更高的BMI,通過前瞻性研究,性別差異逐漸明顯,事實(shí)證明男性的血漿瘦素水平在幾次調(diào)查中表現(xiàn)出較大的增幅[11]。長(zhǎng)期的氯氮平治療組調(diào)查數(shù)據(jù)顯示瘦素變化是獨(dú)立于性別和體重增幅的[12],但是另外一些關(guān)于質(zhì)量和肥胖的研究又發(fā)現(xiàn)性別差異有很大的影響[13]。其中1個(gè)顯著的例外是麥金太爾的6個(gè)月隨機(jī)輔助利培酮對(duì)奧氮平的在有癥狀的雙相性精神障礙患者對(duì)情緒穩(wěn)定劑研究,在這其中女性都表現(xiàn)出較大的血漿瘦素水平的提高[14]。

3.3 診斷結(jié)果

隨著抗精神病藥物引起的體重增加與血漿瘦素水平之間的聯(lián)系的牢固確立,研究者們想了解重大的疾病的影響是否修改了藥物作用。通過Melkersson早期的14個(gè)奧氮平治療組的患者的研究發(fā)現(xiàn)57%的患者血漿瘦素水平升高,與正常的瘦素水平相比[15]。但由于缺乏一個(gè)體重對(duì)照組限制了對(duì)結(jié)果的解釋。為了區(qū)分診斷和療效進(jìn)行了一個(gè)關(guān)于50個(gè)服用藥物的精神分裂癥患者,50個(gè)不服用藥物的精神分裂癥患者和50名對(duì)照組[16]。結(jié)果顯示各組的瘦素水平與年齡及BMI密切相關(guān),女性值較男性更高,第2組比其他兩組年紀(jì)要大體重也大,血漿瘦素水平更高,但是第1組并無區(qū)別。同時(shí)由于缺乏無藥物治療組和其他組體重指數(shù)之間的匹配再次限制了對(duì)瘦素水平影響治療作出任何明確結(jié)論的能力。

也有一些其他的研究克服了這些限制,這些研究表明,當(dāng)配對(duì)合適時(shí),精神病患者的血漿瘦素水平并不會(huì)表現(xiàn)出很大的升高。此外一個(gè)藥物治療雙相性精神障礙患者與其對(duì)照組的研究也報(bào)道說精神病患者的血漿瘦素水平并沒有很大提高(Gergerlioglu等,2006年)[17]。有趣的是,在1個(gè)為期6個(gè)月的利培酮治療自閉癥兒童的研究中,盡管體重平均增加了5.6 kg,但是血漿瘦素水平卻沒有增加[18]。最近,1個(gè)單一的為期12周的比較奧氮平,利培酮和奎地平對(duì)左旋多巴精神病的療效在30名帕金森病(PD)患者中進(jìn)行,1組(10例)單一服用抗PD藥物,一組不服用藥物作為對(duì)照,只有奧氮平引起明顯的體重增加,但是所有對(duì)象的BMI的變化是與血漿瘦素水平密切聯(lián)系的[19]。

3.4 體外和動(dòng)物研究

雖然人體實(shí)驗(yàn)效果很明顯,但是體外和動(dòng)物研究卻不理想。Hauner對(duì)從人體乳腺組織提取的脂肪細(xì)胞使用氯氮平的研究并沒有發(fā)現(xiàn)任何胰島素刺激葡萄糖運(yùn)輸或瘦素生產(chǎn)的影響[20]。而1個(gè)為期20d的在雌性大鼠中固定劑量服用1、2或4 mg/(kg·d)奧氮平研究中發(fā)現(xiàn),1、2 mg/(kg·d)的劑量會(huì)產(chǎn)生最大幅度的質(zhì)量增長(zhǎng),而最高劑量和對(duì)照組比并沒有顯著不同。此外,任何1組對(duì)象的端點(diǎn)血清瘦素水平并無顯著差異,只在質(zhì)量增加上有差異[21]。相反的,在1個(gè)為期28d的氯氮平大鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)在氯氮平治療組中有著非常顯著的質(zhì)量增加及血漿瘦素水平升高[22]。

3.5 遺傳研究

遺傳預(yù)測(cè)抗精神病藥致重增益和肥胖已成為1個(gè)重要話題。調(diào)查中,有3個(gè)試驗(yàn)所研究的變數(shù)改變有關(guān)瘦素。這些研究中的第1個(gè)就是-2548G/A功能性多態(tài)性在瘦素基因啟動(dòng)中的作用。在精神分裂癥患者為期10周的治療中,張等人發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物和體重增加之間明顯的相關(guān)性[23]。另一相為期9個(gè)月的75名病例的研究中發(fā)現(xiàn)這2448A多態(tài)性并不預(yù)測(cè)短期體重增加(超過6個(gè)月),但是卻與9個(gè)月體重增加有關(guān)[24]。直到最近 ,從13候選基因中橫跨研究選出29個(gè)單核苷酸多態(tài)性鏈(SNP)研究 67例奧氮平及101例利培酮治療的患者,包括與體重增加有關(guān)的瘦素受體基因(rs8179183)SNP。在這些基因記號(hào)標(biāo)記的組中,瘦素受體SNP rs8179183被發(fā)現(xiàn)與體重有著重大關(guān)系,并且在利培酮治療組里還發(fā)現(xiàn)它與體重曲線密切相關(guān)[25]。

3.6 抗精神病藥物治療中重量與瘦素變化的特征

奧氮平與氯氮平治療組中體重增加主要是發(fā)生在頭6個(gè)月,6～12月之間趨于平緩,但是在延長(zhǎng)抗精神病藥物治療中,瘦素的變化不平行于體重變化。一個(gè)為期10周的氯氮平的治療組中發(fā)現(xiàn)瘦素水平在治療早期是最高的,大概在2周左右,之后銳減然后再穩(wěn)步上升,但不會(huì)升到峰值[5]。這一模式被Monteleone在他的32周的氯氮平治療研究中重現(xiàn)[12]。

盡管有這些波動(dòng),較長(zhǎng)期的抗精神病藥物治療總體瘦素水平與體重和身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的變化是高度相關(guān)的,在患者的橫向研究中發(fā)現(xiàn)奧氮平與氯氮平治療的患者明顯更重一些,并且有著更高的血漿瘦素水平。年輕的瘦小的患者盡管是一樣的機(jī)制但是有著較低的瘦素水平。而史密斯等人發(fā)現(xiàn)當(dāng)調(diào)整身體質(zhì)量指數(shù)不同的時(shí)候,藥物本身和瘦素水平之間的聯(lián)系會(huì)消失(Smith等,2005年)[26]。一旦BMI確定,也沒有出現(xiàn)其他對(duì)瘦素水平有作用的抗精神病藥的影響,他們對(duì)肥胖的影響無關(guān)了。

4 其他因素

在查閱過程中還發(fā)現(xiàn)服用抗精神病藥物患者的脂連素也有變化,但是由于數(shù)據(jù)不全,作者還不能得出結(jié)論,但是這也許也是一個(gè)重要的研究方向。

5 總 結(jié)

瘦素具有增加能量消耗,減少食物攝入,調(diào)節(jié)體重的作用,還參與多種神經(jīng)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的活動(dòng),它本身也受多種激素和代謝產(chǎn)物的影響。服用抗精神病藥物后機(jī)體出現(xiàn)多種神經(jīng)內(nèi)分泌的改變,形成體重增加的始動(dòng)因素,但是隨著肥胖的產(chǎn)生,瘦素代償性的增高,通過對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、糖代謝、脂代謝的負(fù)反饋調(diào)節(jié),將食欲和能量代謝在較高的水平再次達(dá)到平衡,抑制肥胖的進(jìn)一步發(fā)展。臨床中觀察到抗精神病藥物應(yīng)用后體重增加到一定程度后就不再發(fā)展,形成所謂的平臺(tái)期,瘦素可能就是多數(shù)抗精神病藥物應(yīng)用后肥胖平臺(tái)期的形成原因之一。如能提早形成高瘦素血癥或提高人體對(duì)瘦素的敏感性,或許可促使平臺(tái)期提前形成并降低平臺(tái)期的高度。因此有關(guān)瘦素的進(jìn)一步探索對(duì)人類防治抗精神病藥物源性肥胖有著廣闊的研究前景和實(shí)用價(jià)值。

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