維生素D及受體基因多態(tài)性的非經(jīng)典作用研究進展*

侯麗君 亓文波

(1.泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271016； 2.泰山醫(yī)學院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

維生素D經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1，25-(OH)2VD3,與骨礦物質(zhì)代謝密切相關(guān)，以調(diào)節(jié)鈣磷代謝作為經(jīng)典作用。隨著醫(yī)學研究的深入，發(fā)現(xiàn)維生素D還有重要的非經(jīng)典作用如影響葡萄糖的代謝、影響正常組織和腫瘤細胞的生長和分化、影響細胞免疫功能等。國內(nèi)外大量研究已闡明了維生素D與糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病之間的關(guān)系，并對其作用機制進行了深入的研究，但仍有尚無定論的問題。本文將綜述維生素D受體(VDR)結(jié)構(gòu)、基因多態(tài)性、與疾病的相關(guān)性及作用機制的研究進展。

1 維生素D代謝及其生物學作用

維生素D是人體必需的維生素，屬于類固醇激素。維生素D一開始在皮膚中由原維生素D3通過非酶方式轉(zhuǎn)化為前維生素D3而生成。由于少數(shù)食物含有大量的維生素D，所以僅有30%維生素D可從膳食攝入中得到[1]；維生素D可在脂肪組織中貯存。皮膚合成或膳食攝入的維生素D都需經(jīng)兩次羥化過程才具有生物學活性，先在肝臟中由25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25-(OH)VD3，再在腎臟中經(jīng)1-α羥化酶轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2VD3，后者為維生素D的活性形式，它與VDR有較高的親和力。維生素D的經(jīng)典作用為調(diào)節(jié)鈣磷和骨代謝，同時還與免疫系統(tǒng)、細胞增殖和分化之間有重要聯(lián)系[2]。

2 維生素D受體結(jié)構(gòu)、功能及基因多態(tài)性

維生素D的生物學作用發(fā)揮通過其受體介導。VDR廣泛分布于機體細胞和組織中，除了傳統(tǒng)的維生素D靶器官外,還存在于血液淋巴系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，在一些腫瘤組織中也發(fā)現(xiàn)VDR存在,如乳腺癌、白血病細胞等[3]。正是由于VDR的廣泛分布，才使維生素D具有廣泛的生物學作用，因此維生素D與許多疾病的發(fā)生相關(guān)。1, 25-(OH)2VD3在靶細胞與VDR結(jié)合形成高親和力的激素-受體復合物，該復合物作用于靶基因上的特定DNA序列，從而對結(jié)構(gòu)基因的表達產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，已成為近年來醫(yī)學研究領(lǐng)域研究的焦點[4]。

VDR基因位于12號染色體長臂q13-14,長約75 kb,是甾體類受體超家族中的一員,由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成。目前研究發(fā)現(xiàn)VDR基因至少有25種多態(tài)性[5],其中4種常見的變異位點為ApaⅠ、BsmⅠ、FokⅠ及TaqⅠ,用a、b、f、t表示存在這四種酶切位點，用A、B、F、T表示缺乏酶切位點。內(nèi)含子8區(qū)存在ApaI和BsmI兩個位點，第二外顯子起始密碼子T-C的突變形成FokI位點，外顯子9區(qū)T到C的無意突變形成TaqI位點。不同區(qū)域的多態(tài)性位點對VDR表達產(chǎn)生不同的影響，如Bsml、Apal酶切位點位于第Ⅷ內(nèi)含子上，其多態(tài)性不影響VDR的氨基酸序列。而Taql酶切位點雖在編碼區(qū)上，但它的多態(tài)性是由同義突變造成，也不會使VDR的氨基酸序列改變。而Fokl多態(tài)性位點位于轉(zhuǎn)錄起始部位，其多態(tài)性導致氨基酸序列長度改變,有酶切位點的f型對應于427個氨基酸的VDR，而無酶切位點的F型對應于424個氨基酸的VDR,并且后者比前者的轉(zhuǎn)錄活性強。研究[6]認為，5'端啟動子區(qū)內(nèi)的多態(tài)性位點影響mRNA的表達模式和表達水平，而3'端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點影響mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的翻譯效率，并且這種影響與其所在細胞類型、細胞分化階段和活性狀態(tài)有關(guān)。

3 維生素D與糖尿病

3.1 維生素D與1型糖尿病

以非肥胖糖尿病大鼠作為1型糖尿病研究模型[7], 早期限制維生素D的攝入及避免光照，建成維生素D缺乏模型, 便明顯增加非肥胖糖尿病大鼠的糖尿病發(fā)病率，而給予補充維生素D或類似物后能阻止其糖尿病的發(fā)生，該研究顯示維生素D與1型糖尿病之間的關(guān)系。Ramos Lopez E等[8]發(fā)現(xiàn)具有TaqⅠ基因型的1型糖尿病人維生素D中位數(shù)較高, 認為VDR變異可保護機體免于1型糖尿病。而且,血清維生素D水平與VDR基因型有關(guān)。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，補充維生素D對1型糖尿病有益,這可能與維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。歐洲糖尿病研究亞組2研究組發(fā)現(xiàn)，維生素D供給可降低兒童1型糖尿病的發(fā)病率33%[7]。LI等[9]發(fā)現(xiàn)給成人隱匿性自身免疫性糖尿病病人補充維生素D類似物，可以增強對β細胞的保護。

3.2 維生素D與2型糖尿病

為做好糖尿病的一級預防，早就有學者注意到維生素D與糖代謝之間的相關(guān)性，并開展了大量研究。2型糖尿病的主要病理生理改變是胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗。維生素D對胰島具有保護作用，并且是維持正常的胰島素分泌和糖耐量所需物質(zhì)[10]。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D對胰島β細胞功能及胰島素敏感性有影響。國外一些研究[11]證實維生素D的補充會減少胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生。血清維生素D水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)，一項包括126例正常糖耐量的美國白人研究表明，25-(OH)VD3水平與胰島素敏感性相關(guān)，VD缺乏的個體有更高的胰島素抵抗和2型糖尿病危險[12]；這也在一系列研究[13-15]中得到證實。來自美國第三次國民健康營養(yǎng)調(diào)查的一組數(shù)據(jù)顯示,維生素D水平與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負相關(guān)[16]。

VDR基因多態(tài)性在糖尿病發(fā)病過程中也起了重要作用。VDR基因變異通過以下途徑發(fā)揮作用：鈣離子代謝改變、脂肪細胞的功能調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)胰島素分泌及細胞因子表達[5]。VDR基因多態(tài)性中FokI較ApaI、BsmI、TaqI相比更具有重要性，因其位于轉(zhuǎn)錄起始的5'端，與啟動子區(qū)域相連,不與基因的3'端多態(tài)性不平衡連鎖,被視為VDR基因的獨立標志[17]。有學者[5]發(fā)現(xiàn)FF純合子較含f等位基因者，其胰島素敏感性升高。國外多項研究證實VDR是2型糖尿病的易感基因。徐加蓉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，VDR基因 FokI、BsmI多態(tài)性與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。其中等位基因f和b為2型糖尿病的高危因素。李慧敏[19]研究發(fā)現(xiàn)，等位基因f是2型糖尿病的易感基因。Hitman等[20]研究發(fā)現(xiàn)ApaI位點的基因多態(tài)性，a等位基因與低胰島素分泌有關(guān)。在我國研究[21]顯示ApaI位點的VDR基因多態(tài)與糖耐量異常存在相關(guān)性，與胰島素分泌有關(guān)。Fuat Dilmec等[22]在土耳其人群中未發(fā)現(xiàn)ApaI、TaqI位點基因多態(tài)性與2型糖尿病有關(guān)，結(jié)果的差異可能與研究樣本量小、種族與生活環(huán)境差異有關(guān)。

3.3 維生素D與糖尿病并發(fā)癥

糖尿病慢性并發(fā)癥患病率、致死率較高。近來研究[23-24]證明維生素D與心血管疾病的發(fā)生明顯相關(guān)。研究人員通過對459例2型糖尿病患者的心血管疾病的發(fā)病率分析顯示,糖尿病患者的維生素D缺乏比例明顯增高,糖尿病患者中維生素D缺乏者較非缺乏者心血管并發(fā)癥發(fā)病率高,其前組較后組血甘油三酯、糖化血紅蛋白、C反應蛋白等指標較高,且具統(tǒng)計學意義[25]。糖尿病的微血管并發(fā)癥以視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病為主，李慧敏等[26]將糖尿病腎病按出現(xiàn)尿微量白蛋白的量分組與正常對照組比較示等位基因f為糖尿病腎病的易感基因，是早發(fā)糖尿病腎病的危險因素。糖尿病視網(wǎng)膜病變具有遺傳傾向，但至今未找到確切基因，Cyga-nek等[27]以波蘭的267例2型糖尿病患者為研究對象的橫斷面研究表明,VDR基因的多態(tài)性并未構(gòu)成糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素。Taverna 等[28]研究了24例C肽陰性的白人1型糖尿病, 發(fā)現(xiàn)VDR Fokl基因多態(tài)性與嚴重的糖尿病視網(wǎng)膜病變之間有相關(guān)性,尤其是病程<25年的糖尿病患者。結(jié)論差異可能與種族、居住環(huán)境及研究樣本量較小有關(guān)。

3.4 維生素D作用于糖尿病的機制

3.4.1抑制炎癥反應 首先,維生素D抑制巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)生成IL-12,降低腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥因子的表達,減少炎性細胞及胰島細胞NO的過度表達,減輕胰島細胞凋亡[29]；其次維生素D可抑制單核細胞IL-1、IL-6、IL-8等的產(chǎn)生，還可以抑制其它炎性細胞因子如TNF等,降低炎癥反應；而且維生素D在抑制炎性細胞因子的同時,還可上調(diào)抑制炎癥的細胞因子,抑制炎癥的發(fā)生及發(fā)展[30]。Palomer X等[5]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等增高，增高在糖尿病發(fā)生前就已存在，提示這些炎癥因子是糖尿病起因；其通過誘導胰島β細胞凋亡、抑制胰島β細胞功能、減少胰島素合成分泌，從而對糖代謝過程產(chǎn)生影響。

3.4.2調(diào)節(jié)免疫反應 維生素D可抑制細胞免疫,降低細胞毒性T細胞對胰島β細胞的破壞；可抑制T細胞對胰島素相關(guān)抗原的免疫反應而誘導免疫耐受,其表型為CD4+、CD25+。廖嵐等[31]發(fā)現(xiàn)VDR基因敲除鼠淋巴結(jié)中成熟DC的數(shù)量增加,提示VDR介導的1,25(OH)2VD3通路在DCs 成熟過程中起重要作用。

3.4.3促進胰島素合成及分泌 其機制為β細胞分泌胰島素依賴細胞內(nèi)鈣離子濃度的變化[7]，維生素D通過非選擇性電壓依賴性鈣通道，使鈣離子內(nèi)流,細胞內(nèi)鈣離子的水平升高, 從而促進β細胞分泌胰島素[32]；維生素D缺乏引起繼發(fā)性甲旁亢, 影響細胞內(nèi)鈣離子濃度變化，也影響胰島素分泌[5]；維生素D可以通過促進β細胞生長, 降低炎癥因子和免疫反應，抑制β細胞凋亡從而增加胰島素分泌。

3.4.4增加胰島素敏感性 其機制為體內(nèi)炎癥反應加重胰島素抵抗,維生素D可通過調(diào)節(jié)炎癥因子降低炎癥反應, 增加外周組織對胰島素的敏感性[7]；肥胖人群胰島素敏感性下降,低維生素D水平與肥胖相關(guān)[7],肥胖人群的胰島素敏感性下降可能與維生素D低水平有關(guān)；維生素D與靶組織上的VDR結(jié)合, 增加靶細胞內(nèi)鈣離子濃度, 促進胰島素受體底物磷酸化, 從而啟動胰島素信號轉(zhuǎn)導。

4 維生素D與腫瘤

在體外研究發(fā)現(xiàn)維生素D有抑制腫瘤發(fā)生和生長的特性。在細胞株和動物模型中研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D通過與腫瘤細胞表達的VDR結(jié)合，影響細胞核的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細胞生長分化及凋亡，抑制腫瘤細胞生長；另外還有抗炎和抗血管生成的作用。在體內(nèi)研究結(jié)論存在分歧。有研究發(fā)現(xiàn)1,25-( OH )2VD3的低水平和鈣攝取量是導致多種腫瘤發(fā)生的重要因素。1,25-(OH)2VD3能夠降低乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤的死亡率[33]。如乳腺癌患者體內(nèi)1,25-(OH)2VD3水平隨疾病進展而變化，晚期患者其水平顯著低于發(fā)病早期[34]。在美國女性健康倡議研究中發(fā)現(xiàn)乳腺癌發(fā)生風險與女性每日基線維生素D攝取量有關(guān)，對于基線攝取量較低的人群增加攝取量會降低乳腺癌發(fā)生風險，反之若每日基線攝取量較多(>600 IU)，再增加維生素D攝取量，會使乳腺癌發(fā)生風險增高。已有研究表明ff基因型較FF基因型有明顯的乳腺癌高風險。另外尚未發(fā)現(xiàn)BsmⅠ的多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)。食管癌、胃癌的觀察性研究也存在分歧。在維生素D與腫瘤的關(guān)系報道中，未發(fā)現(xiàn)大樣本隨機對照研究，因此人群中維生素D水平提高后是否可降低腫瘤發(fā)生風險,還需待證實。

5 維生素D與自身免疫性疾病

近年研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，并作為新型免疫調(diào)節(jié)劑應用于臨床。流行病學證實維生素D水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等部分自身免疫性疾病的發(fā)病率呈負相關(guān)。Ruiz-Irastorza等[35]檢測了92例女性SLE患者,發(fā)現(xiàn)90%的患者血清中25-(OH)VD3缺乏。石慧等[36]對86例SLE病人檢測25-(OH)VD3水平，研究顯示SLE組血清25-(OH)VD3水平較正常對照組顯著低下。由于多種細胞內(nèi)存在特異性VDR，因此1,25-(OH)2VD3對免疫系統(tǒng)的影響是多方面的，其具體作用機制如下：①1，25- (OH)2VD3可增強固有免疫。在固有免疫中單核細胞和巨噬細胞起關(guān)鍵作用，首先使單核細胞獲得巨噬細胞表型特征，從而促進單核細胞分化；其次增強巨噬細胞的趨化吞噬能力；最后上調(diào)cathelicidin基因hCAP-18的表達，cathelicidin的活性肽段可在體外抑制分支桿菌生長。②1，25-(OH)2VD3可調(diào)節(jié)適應性免疫。1，25-(OH)2VD3對適應性免疫的調(diào)節(jié)主要作用于抗原遞呈細胞(包括單核-巨噬細胞和DC)和淋巴細胞。抗原呈遞細胞(APC)是具有攝取和加工抗原能力，表達主要組織相容性復合體(MHC)-Ⅱ類分子和共刺激信號分子向T淋巴細胞呈遞抗原的一類細胞。APC細胞核內(nèi)表達VDR，1, 25- (OH)2VD3可以下調(diào) MHCⅡ類分子和共刺激信號分子在單核細胞內(nèi)的表達，抑制其呈遞抗原、激活T淋巴細胞免疫應答的能力。對T淋巴細胞的作用表現(xiàn)為：CD4+T細胞分化為Th1細胞和Th2細胞，參與不同的免疫反應。Th1細胞主要產(chǎn)生IL-2和IFN,介導細胞免疫和免疫排斥；Th2細胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，介導體液免疫和免疫耐受。有研究[37-38]顯示維生素D缺乏或者VDR傳遞信號減弱時，Th1細胞活動增強，而Th2細胞和調(diào)節(jié)性T細胞活動將減弱，由此可誘導出Th1優(yōu)勢免疫應答。

綜上所述，維生素D具有許多非經(jīng)典作用，通過近年研究顯示維生素D的攝入在慢性病防治中有重要作用，維生素D成為目前研究的熱點。維生素D缺乏是一全球性問題，尤其老年人表現(xiàn)更為突出，我們應科學應對維生素D缺乏，維生素D的攝入量應適量，選擇何時、何種劑量補充最安全有效仍存在爭議。隨著臨床研究的不斷深入，維生素D及其類似物將為疾病治療提供全新理念。

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