AIB1基因在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展*

李 苓 王學(xué)春

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016；2.滕州市中心人民醫(yī)院，山東 滕州 277500)

近年來，消化道腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害了人類的生存健康，其防治顯得尤為重要。消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一涉及多步驟、多因素、多基因改變和多階段致病的復(fù)雜過程。正常情況下消化道粘膜上皮細(xì)胞的增殖和凋亡之間保持動(dòng)態(tài)平衡維護(hù)機(jī)體不發(fā)病，而其平衡的維持則有賴于癌基因、抑癌基因及一些生長因子的共同調(diào)控。AIB1基因又稱SRC-3，其編碼的蛋白是一種類固醇激素受體的轉(zhuǎn)錄輔激活因子，為細(xì)胞核激素受體共激活劑P160家族的成員之一，被定義為一新的原癌基因[1]。有研究表明AIB1的過度表達(dá)可能會(huì)通過影響許多重要的信號(hào)通路而啟動(dòng)或抑制腫瘤的發(fā)生，現(xiàn)已證實(shí)AIB1與乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、腸癌等多種人類惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[2]。但AIB1基因確切的分子機(jī)制不十分清楚，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制研究亦較少。以下就AIB1在消化道腫瘤中的表達(dá)情況及其作用機(jī)制做一綜述。

1 AIB1促癌機(jī)制

AIB1主要通過雌激素受體途徑及通過與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用在信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用[3]。途徑主要包括雌激素受體(ER)途徑、信號(hào)傳導(dǎo)通路中的絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑、磷脂酞肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K/AKT)途徑、胰島素樣生長因子I(IGF-I)途徑、c-Jun氨基末端激酶(JNK)途徑。

在激素敏感的腫瘤中，如乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，卵巢癌均發(fā)現(xiàn)了AIB1的表達(dá)異常，提示ER途徑在腫瘤的癌變過程中發(fā)揮了重要作用[4]。ER是一種配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子，需要共激活因子的參與調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。在沒有配體的情況下，ER在細(xì)胞核中與熱休克蛋白相互作用，當(dāng)配體結(jié)合激活ER時(shí)，AIBI通過與ER相互作用，可以強(qiáng)烈地增強(qiáng)ER活性，進(jìn)而促進(jìn)染色質(zhì)重塑和激活靶基因轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤的形成[5]。細(xì)胞周期素 Dl是ER的一個(gè)靶基因，在多種腫瘤中過表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)AIBI表達(dá)水平升高可增強(qiáng)ER與 Dl啟動(dòng)因子結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[6]。

MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路是包含多級絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的一條級聯(lián)反應(yīng)通路，其通過激活癌基因在細(xì)胞惡變中發(fā)揮作用[7]。AIB1蛋白是MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑作用于雌激素受體的中介，活化的MAPK信號(hào)途徑通過使AIB1磷酸化來增強(qiáng)下游雌激素受體轉(zhuǎn)錄復(fù)合體中p300和組蛋白乙酞轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長[8]。此外，MAPK還可磷酸化類固醇受體增強(qiáng)AIBI的活性及不依賴雌激素的基因轉(zhuǎn)錄。PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑在細(xì)胞生長、增殖、腫瘤形成及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，AIB1基因可激活A(yù)KT及其下游的效應(yīng)因子和56激酶l，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞中核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白的起始翻譯，引起蛋白合成和細(xì)胞生長[9]。研究表明腫瘤發(fā)生中AIBI基因的參與IGF-I 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、信號(hào)傳導(dǎo)及基因表達(dá)等過程，且AIB1表達(dá)水平與IGF-I水平呈正相關(guān)。即AIB1高表達(dá)可增加腫瘤中IGF-I的表達(dá)，同時(shí)IGF-I受體及其下游的信號(hào)傳導(dǎo)分子也被激活，進(jìn)而在腫瘤的形成中發(fā)揮作用。c-Jun是編碼核蛋白癌基因，受到刺激后產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1，后者與DNA結(jié)合后可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)，參與細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)化[10]。Horiguchi等研究表明高水平的AIB1蛋白阻止了JNK信號(hào)傳導(dǎo)途徑的細(xì)胞凋亡活性，誘導(dǎo)了DNA復(fù)制，終導(dǎo)致腫瘤形成[11]。

由此可見，AIB1促癌發(fā)生機(jī)制一是AIB1蛋白和ER相互作用在治腫瘤的形成與進(jìn)展中發(fā)揮作用，一是通過以上信號(hào)傳導(dǎo)的途徑使AIB1基因發(fā)生基因擴(kuò)增和高表達(dá)而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。

2 AIB1與消化道腫瘤

AIB1與肝癌、胃癌、腸癌、胰腺癌等多種非甾體激素介導(dǎo)的消化道腫瘤有關(guān)，此類腫瘤中多存在AIB1的異常，研究亦證實(shí)AIB1能刺激非激素依賴的腫瘤增殖和生長[12]。

有報(bào)道稱34%的肝癌癌患者AIB1基因拷貝數(shù)目增加，而且在肝癌進(jìn)展過程中AIB1的表達(dá)頻率逐漸增加[13]。Genzik等報(bào)道肝癌細(xì)胞株中存在AIB1基因高水平擴(kuò)增(熒光原位雜交檢測大于16倍和過度表達(dá)[14]。Salinf等研究肝癌細(xì)胞株熒光原位雜交(FISH)證實(shí)AIB1基因的擴(kuò)增，免疫檢測發(fā)現(xiàn)AIB1蛋白5倍過表達(dá)，進(jìn)而分子遺傳分析發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞株中存在一種染色體畸變，這可能是引起AIB1基因過表達(dá)的根本所在，研究需進(jìn)一步證實(shí)[15]。

研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者中AIB1基因表達(dá)明顯升高。Hance等應(yīng)用免疫組化和組織微陣列技術(shù)檢測AIB1蛋白在胃癌中的表達(dá)水平明顯高于正常胃粘膜，其表達(dá)升高與胃癌的不良預(yù)后有關(guān)[16]。故認(rèn)為AIB1基因在胃癌中過度表達(dá)，導(dǎo)致胃粘膜增生，甚至發(fā)展為腫瘤，這與多數(shù)研究結(jié)論相符。但未有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)AIB1蛋白的表達(dá)與胃癌臨床分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。提示AIB1蛋白的過表達(dá)在胃癌的發(fā)生、組織浸潤過程中可能起一定的作用。Horne HN等研究了30例胃癌，21%病例發(fā)現(xiàn)AIB1mRNA的過表達(dá)，但未發(fā)現(xiàn)AIB1基因的擴(kuò)增[17]。

Hmingsen等人采用免疫組化SP法檢測AIB1蛋白在28例正常大腸組織和32例大腸癌中表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，AIB1在大腸癌中的陽性表達(dá)率為38.6%，與正常大腸組織相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中AIB1蛋白的陽性表達(dá)率卻明顯高于無轉(zhuǎn)移組，說明AIBI蛋白的表達(dá)異常可能參與了大腸癌的進(jìn)展過程[18]。

Aileen等研究胰腺癌中AIB1的表達(dá)水平4倍基因擴(kuò)增和3倍AIBlmRNA過表達(dá)，并認(rèn)為基因擴(kuò)增是由于腫瘤細(xì)胞基因不穩(wěn)定引起的[19]。AIB1同樣與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，Giraiy等研究36例胰腺癌，其中8例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。比較基因組雜交和基于序列的比較基因組雜交研究發(fā)現(xiàn)，36例胰腺癌中13例存在高頻率AIB1基因拷貝數(shù)目擴(kuò)增，其中5例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，此基因擴(kuò)增與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[20]。

Jimson等發(fā)現(xiàn)18例食管癌中，隨著腫瘤分化程度的降低，AIB1的表達(dá)水平有升高的趨勢，但此趨勢是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚待大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)[21]。AIB1基因擴(kuò)增或其他分子機(jī)制導(dǎo)致的AIB1蛋白的過表達(dá)在某些亞型原發(fā)食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要作用，徐方平[22]等通過原位免疫熒光雜交技術(shù)和免疫組化技術(shù)檢測203例食管鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本中AIB1的基因擴(kuò)增及蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在AIB1基因高度擴(kuò)增的患者同樣存在AIB1蛋白的過表達(dá)。10例AIB1基因低水平擴(kuò)增的患者中有8例存在AIB1蛋白過表達(dá)。100例AIB1基因未擴(kuò)增的患者中有41例存在AIB1蛋白的過表達(dá)。

3 結(jié) 語

AIB1目前研究已證實(shí)是一個(gè)真正的癌基因，目前的研究提示AIB1基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中確實(shí)發(fā)揮了一定作用，但其具體作用機(jī)制還不是很清楚，主要的研究集中在雌激素受體途徑和多條的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。目前關(guān)于AIB1基因在消化道腫瘤中的研究較少，今后應(yīng)開展進(jìn)一步研究探討其在消化道腫瘤中的表達(dá)情況及可能的致腫瘤形成機(jī)制，AIB1可能會(huì)成為一個(gè)非常有潛力的抗腫瘤作用靶點(diǎn)，在消化道腫瘤治療中充當(dāng)重要角色，進(jìn)而服務(wù)于臨床治療，受益于患者。

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