XIAP表達(dá)與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

孫建建綜述 李勝棉審校

胰腺癌主要指胰外分泌腺的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后差。目前研究表明胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展是1個(gè)復(fù)雜的多階段過程，與多種腫瘤相關(guān)基因表達(dá)失常或許多腫瘤抑制基因失活有關(guān)，其中細(xì)胞凋亡與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins，IAPs)是一組結(jié)構(gòu)上相關(guān)的抑制細(xì)胞凋亡的蛋白。迄今為止，在人體發(fā)現(xiàn)的IAPs家族中有8個(gè)成員，分別是cIAP1、cIAP2、XIAP 、ML-IAP、Survivin、NAIP、BRUCE、Livin。X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)是Peter等發(fā)現(xiàn)的IAP家族中的主要成員，是IAP家族中最強(qiáng)的凋亡抑制因子，它可直接抑制半胱氨酸蛋白酶(caspases)，并可多途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。XIAP基因在胰腺癌中過表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、復(fù)發(fā)、預(yù)后以及腫瘤化療的耐藥密切相關(guān)。

1 XIAP的分子生物學(xué)特征及功能

1.1 XIAP的分子生物學(xué)特征

XIAP基因位于X染色體q25，其編碼的蛋白含有497個(gè)氨基酸。人類XIAP是種比較典型的IAPs，由3個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域和3個(gè)RING結(jié)構(gòu)組成。磁共振分析顯示，BIR2是由3個(gè)反向平行的β折疊和4個(gè)α螺旋構(gòu)成。在它的特征序列中有3個(gè)保守的半胱氨酸和1個(gè)組氨酸螫合1個(gè)鋅原子的特殊結(jié)構(gòu)。BIR3與BIR2結(jié)構(gòu)域相似，但構(gòu)成它們的保守氨基酸殘基不同。功能分析證明，這正是它能夠抑制不同caspases活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

1.2 XIAP的功能及調(diào)節(jié)

XIAP的功能主要表現(xiàn)為：①抑制半胱氨酸蛋白酶：XIAP可以直接與激活的Caspase-3，Caspase-7，Caspase-9結(jié)合并抑制其活性[1]。②參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：XIAP通過多種信號(hào)途徑參與抑制內(nèi)源性或外源性凋亡誘導(dǎo)信號(hào)引起的細(xì)胞凋亡。③蛋白裂解：XIAP的RING結(jié)構(gòu)域具有E3泛素連接酶活性,能夠使蛋白泛素化進(jìn)而加速蛋白質(zhì)的降解。有研究發(fā)現(xiàn),XIAP的E3連接酶通過促進(jìn)降解caspase-9和caspase-3以及內(nèi)源性的XIAP抑制劑Smac(Second mitochondria-derived activator of caspase，Smac),進(jìn)而增強(qiáng)XIAP的抗凋亡作用[2]。④ XIAP的功能調(diào)節(jié)：細(xì)胞中XIAP的功能受到它相應(yīng)的拮抗劑的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)蛋白主要有XIAP相關(guān)因子1(XIAP-associated factor 1，XAF1)、Smac、HtrA2，這些蛋白對(duì)XIAP的功能具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。XAF1是XIAP抗caspases活性的拮抗劑，XAF1失去對(duì)XIAP抗凋亡活性的抑制可能在腫瘤發(fā)生中具有重要作用。人類的內(nèi)源性的XIAP抑制劑Smac和HtrA2是線粒體蛋白,當(dāng)線粒體破裂,他們能隨著細(xì)胞色素C進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi),在胞質(zhì)內(nèi),活化的或片段形式的Smac和HtrA2能夠結(jié)合并抑制包括XIAP在內(nèi)的IAPs。

2 XIAP在胰腺癌中的表達(dá)及臨床意義

2.1 XIAP在胰腺癌組織中的表達(dá)及臨床病理意義

XIAP在成年人、嬰幼兒體內(nèi)除外周血淋巴細(xì)胞以外的所有組織中廣泛表達(dá)，XIAP廣泛存在于細(xì)胞胞質(zhì)之中，而在胞核和胞膜中極少。目前研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌、肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎透明細(xì)胞癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等大部分腫瘤中，均觀察到XIAP調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡活動(dòng)。關(guān)于XIAP在胰腺癌中的表達(dá)，國內(nèi)外也進(jìn)行了大量研究。目前研究一致表明，XIAP在胰腺癌及癌旁正常胰腺組織中均有表達(dá)，且XIAP在胰腺癌組織中的表達(dá)強(qiáng)度明顯強(qiáng)于癌旁正常胰腺組織[3～6]。關(guān)于XIAP的表達(dá)及臨床病理的關(guān)系，目前研究有一定分歧，菅遠(yuǎn)志等[3]認(rèn)為XIAP在胰腺癌組織中的表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤病理分化程度有關(guān)，與臨床分期無關(guān)，而張亞雷等[4]認(rèn)為XIAP表達(dá)強(qiáng)度與分化程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無顯著相關(guān)。相關(guān)結(jié)論仍需大量的研究證實(shí)。

2.2 XIAP表達(dá)在胰腺癌病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷中的意義

XIAP與腫瘤的預(yù)后關(guān)系密切，目前在多種腫瘤中已發(fā)現(xiàn)，XIAP與腫瘤病情判斷及術(shù)后生存期有關(guān)，例如，XIAP的表達(dá)的增高提示急性髓性白血病、腎透明細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后預(yù)后不良。XIAP在胰腺癌中高表達(dá)，而在良性組織中低表達(dá)，XIAP對(duì)胰腺癌的病情及預(yù)后有重要影響。然而目前關(guān)于XIAP表達(dá)與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系皆因病例數(shù)不多，隨訪困難，未予明確研究。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多種因子相互作用的結(jié)果，已有XIAP，Caspase-3，Smac聯(lián)合判斷垂體腺瘤侵襲性的研究[7]。

3 XIAP在胰腺癌治療中的作用

3.1 XIAP與胰腺癌化療抵抗

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，晚期胰腺癌的化療不能令人滿意。究其原因是胰腺癌對(duì)大多數(shù)化療藥物存在耐藥。杜冀暉等[8]研究XIAP和Smac在胰腺癌化療抵抗中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，Panc-1細(xì)胞高表達(dá)XIAP且對(duì)順鉑或5-FU介導(dǎo)的凋亡具有較強(qiáng)抵抗性，在化療藥物作用下化療敏感細(xì)胞BXPC-3胞質(zhì)內(nèi)XIAP水平下降明顯多于Panc-1細(xì)胞，而且凋亡的BXPC-3細(xì)胞Smac蛋白水平明顯高于Panc-1細(xì)胞。此外還發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染胞質(zhì)表達(dá)型Smac基因至化療抵抗Panc-1細(xì)胞，可明顯下調(diào)其XIAP表達(dá)水平，顯著提高順鉑、5-FU誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率。更有研究發(fā)現(xiàn)，XIAP在胰腺癌細(xì)胞系中均呈高表達(dá)，而且高表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡不敏感[9]。由此說明，胰腺癌細(xì)胞XIAP的表達(dá)水平下調(diào)與其化療敏感性有關(guān)，XIAP是克服化療抵抗的重要靶分子。

3.2 XIAP與胰腺癌的靶向治療

胰腺癌組織細(xì)胞中普遍存在XIAP的高表達(dá)，而XIAP的高表達(dá)是腫瘤細(xì)胞凋亡抑制、對(duì)化療不敏感的重要原因，因此，以XIAP作為胰腺癌治療靶點(diǎn)在胰腺癌的治療中具有重要意義。目前的研究主要包括三類:①針對(duì)XIAP mRNA的反義寡核苷酸類抑制劑；②針對(duì)XIAP蛋白的小分子抑制劑；③針對(duì)XIAP mRNA的siRNA。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用反義寡核苷酸阻止靶細(xì)胞mRNA的轉(zhuǎn)錄與翻譯已成為基因治療的重要手段。國內(nèi)學(xué)者在對(duì)卵巢癌、膽管癌的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)反義XIAP寡核苷酸可下調(diào)耐藥細(xì)胞中XIAP的表達(dá)，并顯著增加Caspase-3活性和對(duì)化療藥物敏感性[10,11]。在胰腺癌細(xì)胞中，反義核苷酸能下調(diào)XIAP的表達(dá)并且能抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，顯著增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性[12]。針對(duì)XIAP mRNA的反義寡核苷酸類抑制劑，目前研究最多的是AEG35156，已進(jìn)入到了臨床實(shí)驗(yàn)階段。AEG35156與細(xì)胞內(nèi)的mRNA形成雙股結(jié)構(gòu)后召集RNA酶H，后者發(fā)揮裂解mRNA鏈的作用。LaCasse等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AEG35156能夠降低胰腺癌細(xì)胞株P(guān)anc-1中XIAPmRNA水平(EC50 8～32 nmol/L),進(jìn)而使XIAP蛋白水平下降80%，增加Panc-1細(xì)胞株對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的凋亡的敏感性。Dean等[14]對(duì)AEG35156進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)輸注72 h，XIAPmRNA最大程度被抑制(平均抑制率為21%)。AEG35156 耐受性好，不良反應(yīng)可以被預(yù)知，AEG35156 聯(lián)合化療藥物的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)正在胰腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、急性髓細(xì)胞樣白血病、淋巴瘤等開展。

針對(duì)XIAP蛋白的小分子抑制劑,包括內(nèi)源性的XIAP抑制劑、人工合成的XIAP抑制劑以及XAF1。目前,關(guān)于內(nèi)源性的XIAP抑制劑的大部分研究集中在Smac上，研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用和Smac的N端序列相同的人工合成多肽能夠達(dá)到抑制XIAP的作用；將該種多肽導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞中，將它與順鉑或腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)其有化療增敏作用[15～ 16]。應(yīng)用包含目的蛋白功能結(jié)構(gòu)域的Smac合成肽能靶向下調(diào)胰腺癌細(xì)胞XIAP表達(dá),顯著提高其化療敏感性。根據(jù)XIAP 的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成的針對(duì)XIAP 的小分子化合物能夠抑制XIAP 的功能，釋放被XIAP 抑制的凋亡起始和效應(yīng)分子以及XIAP 抑制的其他促凋亡蛋白，促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，并增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。Dineen等[17]發(fā)現(xiàn)JP1201可以明顯增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的化療敏感性，并能明顯延長胰腺癌大鼠的生存期。Karikari 等[5]運(yùn)用XIAP 小分子對(duì)抗劑抑制胰腺癌細(xì)胞系中XIAP 功能后發(fā)現(xiàn)能顯著增強(qiáng)Caspase3/7 活性，誘發(fā)細(xì)胞凋亡；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明XIAP小分子對(duì)抗劑能顯著抑制腫瘤生長誘發(fā)凋亡，并顯著增強(qiáng)Trail、放療及GEM 化療的敏感性。Vogler等[18]研究發(fā)現(xiàn)小分子XIAP 抑制劑能與TRAIL 產(chǎn)生協(xié)同作用，激活caspase-3，抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞及組織發(fā)生凋亡，而對(duì)非腫瘤細(xì)胞或組織沒有影響。此外，來自于線粒體的HtrA2以及中藥提取物Embelin[19]，也具有與Smac 類似的功能，通過降低XIAP水平，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞[20]、結(jié)腸癌細(xì)胞[21]凋亡。日本學(xué)者M(jìn)ori等[22]觀察到 Embelin在TRAIL抵抗細(xì)胞轉(zhuǎn)化為TRAIL敏感細(xì)胞中發(fā)揮了重要作用，Embelin參與了TRAIL介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞凋亡。XAF1在胰腺癌組織中低表達(dá)，XAF1低表達(dá)的患者生存期明顯短于高表達(dá)患者。包裝Ad5/F35-XAF1重組腺病毒并感染胰腺癌細(xì)胞SW1990 XAF1mRNA和蛋白表達(dá)水平均明顯上調(diào)，Ad5F35-XAF1重組腺病毒感染胰腺癌細(xì)胞SW1990后，能促進(jìn)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖[23]。南蛇藤素能下調(diào)包括XIAP在內(nèi)的多種凋亡抑制蛋白的表達(dá)，并能上調(diào)Bax的表達(dá)，此外還能使TRAIL抵抗細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊舾屑?xì)胞，增強(qiáng)TRAIL對(duì)細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，南蛇藤素在包括胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤中均有廣闊的應(yīng)用前景[24]。沒食子酸能顯著下調(diào)XIAP水平，抑制胰腺癌細(xì)胞生長并能促進(jìn)其凋亡[25]。

隨著RNA干擾(RNA interfering,RNAi)技術(shù)的出現(xiàn),針對(duì)XIAP mRNA的siRNA也正逐漸進(jìn)入到XIAP的腫瘤研究中來。XIAP-siRNA在包括食管癌、NSCLC等多種腫瘤中都進(jìn)行了研究，證明RNA干擾技術(shù)可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療的敏感性，并能抑制腫瘤生長[26,27]。菅遠(yuǎn)志等[28]應(yīng)用PBSHHI質(zhì)粒構(gòu)建針對(duì)XIAP的RNA干擾載體，轉(zhuǎn)染胰腺癌細(xì)胞系SW1990后以吉西他濱處理細(xì)胞。XIAP被抑制后，細(xì)胞對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的凋亡敏感性增強(qiáng)，XIAP的表達(dá)水平與細(xì)胞的凋亡指數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)性。運(yùn)用針對(duì)XIAP的RNA干擾載體可以有效地抑制XIAP的表達(dá)，提高胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。該研究與Li[29]、Vogler[30]的研究一致。雖然目前這種方法正處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，但研究表明RNA 干擾在基因功能研究中具有廣闊應(yīng)用前景，在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中均優(yōu)于反義核苷酸技術(shù)，siRNA較反義寡核苷酸有特異性和高效性的特點(diǎn)。然而利用RNAi 治療疾病仍存在如何高效穩(wěn)定導(dǎo)入shRNA 的問題。傳統(tǒng)的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染效率低，難以穩(wěn)定表達(dá)siRNAs。慢病毒載體(Lentivirus vector)介導(dǎo)RNAi已成為當(dāng)前基因載體治療研究的熱點(diǎn)。易小平等[31]成功構(gòu)建XIAP-ShRNA 慢病毒載體及XIAP 表達(dá)穩(wěn)定抑制的胰腺癌細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)慢病毒載體介導(dǎo)的靶向XIAP 的RNAi 可有效抑制XIAP 表達(dá)，降低胰腺癌細(xì)胞的增殖能力。該研究為進(jìn)一步開展胰腺癌中XIAP 的基因研究提供了良好基礎(chǔ)。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)[32]，質(zhì)子照射聯(lián)合吉西他濱能通過下調(diào)XIAP表達(dá)，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡。XIAP可能在胰腺癌放射抵抗中起作用。如能下調(diào)XIAP水平，則有可能改善胰腺癌的放療抵抗，提高放療效果。人DR5特異的競爭性mAb(agonistic monoclonal antibody specific for human DR5，TRA-8)是特異性針對(duì)人細(xì)胞膜表面的死亡受體DR5而合成的mAb，它能特異性地與死亡受體DR5相結(jié)合，發(fā)揮配體的作用，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)證明TRA-8能誘導(dǎo)許多表達(dá)DR5受體的腫瘤細(xì)胞的凋亡，而對(duì)正常組織細(xì)胞無毒性。在關(guān)于胰腺癌的研究中，TRA-8和 CPT-11能聯(lián)合作用下調(diào)XIAP 和Bcl-XL水平，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞株凋亡[33]。

總之，胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展是個(gè)復(fù)雜的過程。XIAP在胰腺癌中的作用越來越得到大家的重視和認(rèn)識(shí)，但具體作用機(jī)制尚不十分明確，有待于更多的實(shí)驗(yàn)研究。XIAP是設(shè)計(jì)新型抗癌藥物的新的有希望的靶點(diǎn)，有些藥物處于細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)階段，有些藥物已處于Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)階段，這些藥物可克服癌細(xì)胞對(duì)化療藥物或放療的抵抗作用，而對(duì)正常細(xì)胞毒副作用較小，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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