培美曲塞單藥二線治療非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

薩仁格日樂

非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的80%，且近70%的患者確診時(shí)為不宜手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者。因此，姑息性化療成為這些患者的主要治療方法之一[1]。培美曲塞(pemetrexed，力比泰，Alimta)是種人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥物，目前已用于多種惡性腫瘤的治療。我將結(jié)合本院及遼寧省腫瘤醫(yī)院于2008年1月至2009年5月間采用培美曲塞單藥治療復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者15例的體會(huì)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2008年1月至2009年5月間入組患者共15例，男性10例，女性5例；年齡44～74歲，中位年齡58歲；均為經(jīng)病理學(xué)檢查確診、一線化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，既往曾行NP、GP、TP等多次化療及易瑞沙靶向治療。病理分型：腺癌11例，鱗癌4例。根據(jù)國(guó)際TNM分期均為Ⅲ、Ⅳ期?；颊咭话闱闆r：KPS評(píng)分≥70，化療前肝功能、腎功能及血常規(guī)均正常，且有臨床評(píng)價(jià)的客觀觀察指標(biāo)。

1.2 方法

將培美曲塞按500 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中給患者靜脈滴注10 min以上，靜脈滴注前后行生理鹽水沖管。應(yīng)用培美曲塞24 h前口服地塞米松4 mg，2次/天，連服3天;用培美曲塞前1周口服善存(每片含葉酸400 μg)1片/天，1次/天，連服直到培美曲塞結(jié)束后21天，應(yīng)用培美曲塞前1周給予維生素B121 000 μg肌注，每9周1次，治療時(shí)常規(guī)使用止吐補(bǔ)液等支持治療。每3周重復(fù)直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。

1.3 效評(píng)價(jià)

按照WHO統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。以(CR+PR)/總例數(shù)×100%計(jì)算有效率(RR)，以(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%表示臨床獲益率。

1.4 毒性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 療效

15例中可評(píng)價(jià)療效者13例(另外2例只進(jìn)行1個(gè)周期治療，無(wú)法評(píng)價(jià))，CR 0例，PR 2例，SD 8例，PD 3例，疾病控制率76.9%(10/13)，有效率(RR)為15.4%(2/13)，臨床獲益率為76.9%(10/13)。1年生存率30.8% (4/13)，其中3例至今仍然生存。

2.2 不良反應(yīng)

2008年3月～2009年5月，15例患者共完成51個(gè)周期化療，中位周期數(shù)為3個(gè)周期(范圍1～6個(gè)周期);其中完成6個(gè)周期者1例，5個(gè)周期者1例，4個(gè)周期者4例，3個(gè)周期者6例，2個(gè)周期者4例，1個(gè)周期者2例(失隨訪)。15例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，培美曲塞的主要毒副作用為骨髓抑制，其中白細(xì)胞下降3例(20.3%)，其中Ⅱ度2例，Ⅲ度1例；血小板下降2(13.3%)，Ⅱ度和Ⅲ度各1例；血紅蛋白降低為2例(13.1%)，Ⅱ度和Ⅲ度各1例。無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)?？傮w不良反應(yīng)輕微，耐受性好，無(wú)治療相關(guān)性中斷出組病例。

3 討論

培美曲塞是美國(guó)禮來(lái)公司開發(fā)的抗腫瘤新藥，是種人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥物，它是葉酸的類似物，通過還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，在葉酸多谷氨酸有活性的合成酶的催化下迅速轉(zhuǎn)化成為多聚谷氨酸鹽。它的多聚谷氨酸鹽對(duì)多個(gè)葉酸依賴抑制作用有很強(qiáng)的抑制作用，包括胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR) 、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰轉(zhuǎn)移酶(ALCARFT)，可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而起到抗腫瘤作用[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞對(duì)多種人類肺癌細(xì)胞系(如NCL-H460系和Calu-6系)以及移植到無(wú)胸腺小鼠的肺癌生長(zhǎng)有抑制作用[1]。培美曲塞于2004年2月5日被美國(guó)食品與藥物管理局(Food and Durg Administraion，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)合化療作為不能手術(shù)的惡性胸膜間皮細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療。同年8月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究(JMEI)于2003年初次報(bào)道，培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存率與多烯紫杉醇相似，而副作用更低[2]。2006年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥中心聯(lián)盟(National Comprehensive CancerNetwork，NCCN)非小細(xì)胞肺癌治療指南中二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌藥物有培美曲塞和多烯紫杉醇。培美曲塞能提供與多烯紫杉醇相近的療效，但不良反應(yīng)明顯減低，且補(bǔ)充葉酸、維生素及激素能降低副作用。2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of ClinicalOncology，ASCO)年會(huì)上再次報(bào)道JMEI研究隨訪2年后的更新分析，入組的571例患者中，試驗(yàn)組接受單藥培美曲塞500 mg/m2治療，同時(shí)補(bǔ)充葉酸和維

生素B12，對(duì)照組接受多烯紫杉醇75 mg/m2治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的緩解率分別為9.1%和8.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期均為2.9個(gè)月，中位生存期分別為8.3個(gè)月和8.0個(gè)月，1年生存率分別為33.1%和33.9%，兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)初期得出的結(jié)論[2]。Hanna報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)3期治療非小細(xì)胞肺癌實(shí)驗(yàn)顯示,培美曲塞作為二線治療非小細(xì)胞肺癌與多西紫杉醇一樣有效(有效率分別為9.1%、8.9%,中位生存期為8.3個(gè)月和7.9個(gè)月)[3]。目前也可用培美曲塞聯(lián)合吉西他濱、卡鉑、草酸鉑、順鉑方案一線治療非小細(xì)胞肺癌，總緩解率30%[4]。治療通常采用培美曲塞500 mg/m2，第1 天、21天為1個(gè)周期。本組研究選擇的病例均為Ⅲ、Ⅳ期，治療后無(wú)CR病例，只有2例PR，但疾病控制率高達(dá)76% (10/13)，1年生存率30% (4/13)，與國(guó)外報(bào)道相近。本組研究均給予補(bǔ)充葉酸和維生素B12，不良反應(yīng)比較輕微，耐受性較好，沒有治療相關(guān)性中斷出組病例。

培美曲塞作用機(jī)制獨(dú)特，抗瘤譜廣，療效優(yōu)異，耐受性良好，臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，目前已用于多種惡性腫瘤的治療，包括惡性胸膜間皮細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤等。隨著培美曲塞及其他新的化療藥和靶向治療藥物用于臨床，晚期肺癌治療更趨于合理化、個(gè)體化，患者不僅可獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間，而且生活質(zhì)量有明顯提高。

[1]孫 燕，周際昌主編.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：563～566.

[2]Demarinis F，Paul S，Hanna N，et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs docetaxel in non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(18s)：397.

[3]Hanna N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non- small- cell lung cancer previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Onco，2004，22 (9)：1589.

[4]王 莉.培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌〔J〕.癌癥進(jìn)展，2006，4(5)：440.