化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)簡(jiǎn)要介紹

北京市藥品審評(píng)中心（100053）李錚 田曉娟 佟利家

為了提高我國(guó)藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在研究人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求在國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）通用技術(shù)文件（CTD）的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)藥物研發(fā)的實(shí)際情況，組織制定了《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求》，于2010年9月25日在《關(guān)于按照CTD格式撰寫(xiě)化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)）[1]中正式發(fā)布。通知頒布半年多以來(lái)，北京市部分藥品生產(chǎn)企業(yè)已采用CTD格式進(jìn)行了申報(bào)，但同時(shí)不斷有企業(yè)就相關(guān)事宜進(jìn)行咨詢，為了使大家對(duì)CTD格式申報(bào)的內(nèi)容和要求有更好的理解，現(xiàn)對(duì)化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)作簡(jiǎn)要介紹：

1 CTD格式申報(bào)的適用范圍

該申報(bào)適用于《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2[2]化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料暫不按CTD格式提交資料。《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類1和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，也暫不按CTD格式提交資料。

2 現(xiàn)階段提交資料的方式

為推進(jìn)CTD格式申報(bào)在我國(guó)的全面實(shí)施積累經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)保證申報(bào)工作的平穩(wěn)過(guò)渡，按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予以接受，技術(shù)審評(píng)部分對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。

3 CTD格式申報(bào)所解決的問(wèn)題

目前，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)研究水平參差不齊，對(duì)于藥品研發(fā)的認(rèn)識(shí)程度也有很大差別，反映在藥品研發(fā)過(guò)程中就出現(xiàn)了如下問(wèn)題。對(duì)研究目標(biāo)不明確：如給藥途徑、劑型以及影響藥品質(zhì)量的特性等認(rèn)識(shí)不足；缺乏科學(xué)系統(tǒng)的研究思路：如對(duì)處方設(shè)計(jì)、工藝路線、工藝參數(shù)、物料控制等未深入研究，欠缺對(duì)數(shù)據(jù)的積累和對(duì)工藝的理解；生產(chǎn)工藝放大可行性差：從申報(bào)工藝到臨床試驗(yàn)用樣品試制工藝，再?gòu)纳陥?bào)生產(chǎn)工藝到上市后實(shí)際生產(chǎn)工藝往往一改再改，工藝重現(xiàn)性差。而以上問(wèn)題反映到申報(bào)資料中出現(xiàn)了資料整理質(zhì)量差，缺乏系統(tǒng)性，重點(diǎn)不突出的問(wèn)題。CTD格式申報(bào)的資料具有統(tǒng)一的格式要求，對(duì)每部分內(nèi)容進(jìn)行了細(xì)化，不但有利于申報(bào)資料水平的提高，而且有助于為藥品研發(fā)企業(yè)提供思路上的指導(dǎo)。

化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標(biāo)準(zhǔn)為以下幾點(diǎn)。（1）編輯軟件版本：使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。（2）字體、字號(hào)、行間距和字體顏色。①字體：中文字體推薦使用宋體；英文字體推薦使用Times New Roman（化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的英文字體除外）。②字號(hào)：字號(hào)通常要求使用小四號(hào)字。敘述性文字推薦使用小四號(hào)字，表格推薦使用五號(hào)字，避免使用更小號(hào)字。在選擇表格的字號(hào)時(shí)需考慮如下兩方面：在同一張頁(yè)面上顯示相對(duì)完整的信息；保證字跡清晰、容易閱讀。腳注推薦使用五號(hào)字體。③行間距：行間距通常為單倍行距。④字體顏色：推薦使用黑色字體，超文本鏈接建議使用藍(lán)色。（3）頁(yè)面方向：適當(dāng)?shù)捻?yè)面方向可以方便審評(píng)專家閱讀，文檔應(yīng)設(shè)置適于閱讀和打印的頁(yè)面方向?？v向頁(yè)面能夠正常顯示時(shí)，頁(yè)面應(yīng)設(shè)置為縱向方向；縱向頁(yè)面無(wú)法完整顯示時(shí)，應(yīng)設(shè)置為橫向顯示。不應(yīng)設(shè)置旋轉(zhuǎn)頁(yè)面。（4）頁(yè)面大小：①紙張大小，頁(yè)面設(shè)置紙張大小為A4。②頁(yè)邊距，縱向頁(yè)面：左邊距至少為2.5cm，以避免在打印和裝訂過(guò)程中遮蓋信息。上邊距至少為2cm，其他邊距設(shè)置為至少1cm。橫向頁(yè)面：上邊距至少為2.5cm，右邊距至少為2cm，其他邊距設(shè)置為至少1cm。頁(yè)眉和頁(yè)腳的信息應(yīng)在上述頁(yè)邊距內(nèi)顯示，保證文本在打印或裝訂中不丟失信息。（5）文檔結(jié)構(gòu)目錄：必須要構(gòu)建文檔結(jié)構(gòu)目錄和正文目錄，應(yīng)根據(jù)CTD結(jié)構(gòu)標(biāo)出所有文本標(biāo)題層級(jí)。文檔結(jié)構(gòu)目錄顯示的標(biāo)題層級(jí)關(guān)系應(yīng)和正文目錄一致，正文目錄應(yīng)標(biāo)示各層級(jí)標(biāo)題頁(yè)碼。目錄中列出的項(xiàng)目可以包括表格、數(shù)字、出版物、其他參考文獻(xiàn)和附件，可以設(shè)置超文本鏈接或書(shū)簽進(jìn)行導(dǎo)航。（6）圖表：圖表在文檔中能夠正常顯示，可直接插入在文檔中；也可采取添加附件以超文本鏈接方式查閱圖表。（7）文檔中的超文本鏈接：為保證超文本鏈接的效果，請(qǐng)使用相對(duì)路徑創(chuàng)建超文本鏈接，應(yīng)避免用絕對(duì)路徑鏈接的方式。文檔中的超文本鏈接顯示為帶下劃線的藍(lán)色字體。（8）頁(yè)碼：通常情況下，Word文檔從封面頁(yè)開(kāi)始連續(xù)編碼。（9）Word文檔命名：文檔應(yīng)按"受理號(hào)+文檔內(nèi)容"的方式命名（受理號(hào)不包含省的簡(jiǎn)稱），如：CXHS1000000藥學(xué)研究主要信息匯總表.doc文檔。除連字符（中劃線）外避免使用特殊字符，特殊字符包含標(biāo)點(diǎn)符號(hào)、下劃線、空格或其他非文字符號(hào)（如 / :* ? < > | " % # +) 。

4 CTD格式申報(bào)資料的結(jié)構(gòu)和要求

CTD格式申報(bào)資料主要包括兩部分：主要研究信息匯總表和申報(bào)資料正文。

4.1 針對(duì)原料藥和制劑的不同特點(diǎn)，主要研究信息匯總表分成原料藥和制劑兩種。原料藥主要研究信息匯總表主要包括：基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥控制、對(duì)照品、包裝材料和容器、穩(wěn)定性等七個(gè)章節(jié)。制劑主要研究信息匯總表主要包括：劑型、產(chǎn)品組成、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、原輔料控制、制劑的質(zhì)量控制、對(duì)照品、穩(wěn)定性等七個(gè)章節(jié)，制劑包裝材料和容器的相關(guān)內(nèi)容在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)章節(jié)中描述。主要研究信息匯總表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料的項(xiàng)目及頁(yè)碼。其格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。主要研究信息匯總表應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，對(duì)藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、可控性作出客觀綜合的評(píng)價(jià)。

4.2 與主要研究信息匯總表相同，申報(bào)資料正文也分成原料藥和制劑兩種。其章節(jié)設(shè)置與主要研究信息匯總表一一對(duì)應(yīng)，為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表和照片等。申報(bào)資料的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。

5 CTD格式申報(bào)資料與《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2格式申報(bào)資料的主要不同

5.1 相比《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2格式申報(bào)資料，CTD格式申報(bào)資料細(xì)化了對(duì)于生產(chǎn)工藝申報(bào)資料的要求，對(duì)于原料藥，要求以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。對(duì)于制劑，要求以注冊(cè)批為代表,按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過(guò)濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值。

5.2 相比《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2格式申報(bào)資料，CTD格式申報(bào)資料明確提出了關(guān)鍵步驟和中間體控制的要求，列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。

5.3 相比《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2格式申報(bào)資料，CTD格式申報(bào)資料突出了生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)部分的重要性，對(duì)于原料藥，要求提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。對(duì)于制劑，要求簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。

5.4 相比《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2格式申報(bào)資料，CTD格式申報(bào)資料引入了上市后監(jiān)管的理念，在工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)章節(jié)中，對(duì)于非無(wú)菌原料藥和制劑，可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，并同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書(shū)。在穩(wěn)定性章節(jié)中，加入了上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案的內(nèi)容，要求承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。并提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。以上變化貫徹了準(zhǔn)入和監(jiān)管并重。

5.5 除了具體內(nèi)容上的區(qū)別，相比《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2格式申報(bào)資料，CTD格式申報(bào)資料明確設(shè)置了各個(gè)章節(jié)的內(nèi)容，細(xì)化了各章節(jié)的申報(bào)資料撰寫(xiě)要點(diǎn)，有利于規(guī)范申報(bào)資料書(shū)寫(xiě)。

總之，CTD格式資料申報(bào)工作剛剛在我國(guó)開(kāi)展半年多時(shí)間，不論藥品研發(fā)和申報(bào)單位，還是藥品審評(píng)和監(jiān)管部門都還處在探索和學(xué)習(xí)過(guò)程中，希望在推進(jìn)過(guò)程中相互提高，使該項(xiàng)工作真正對(duì)國(guó)內(nèi)的藥品研發(fā)和申報(bào)工作起到有益的作用。