研究護(hù)士在國內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)中的現(xiàn)狀與進(jìn)展

顧瓊?cè)A

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

新藥臨床試驗(yàn)研究屬于人體生物醫(yī)學(xué)研究范疇，是新藥開發(fā)研制過程中不可缺少而又極其重要的階段。新藥臨床研究者通過試驗(yàn)，掌握人體對新藥的耐受程度、新藥的藥代動力學(xué)指標(biāo)以及藥物的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)，為藥品上市提供臨床相關(guān)依據(jù)。由于藥品是一種特殊的商品，密切關(guān)系到人類的生命、健康，因此 必須保證藥品的安全、有效和質(zhì)量控制，切實(shí)保障人體用藥安全，維護(hù)人們身體健康和用藥的合法權(quán)益。研究護(hù)士作為新藥臨床試驗(yàn)中必不可少的的研究者之一，承擔(dān)著重要的工作職責(zé)。

1 藥物臨床試驗(yàn)的分期和人員構(gòu)成

1.1 試驗(yàn)分期 目前國際上比較通用的藥物臨床試驗(yàn)分為 4期[1]:①第Ⅰ期臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究:主要研究藥物對人的安全問題而非療效問題，試驗(yàn)一般在志愿者身上進(jìn)行。②第Ⅱ期療效的初步臨床研究:主要目的是通過對小規(guī)模用藥患者療效和安全性的嚴(yán)密觀察，篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大藥物。③第Ⅲ期全面的療效評價:主要是把篩選出的有效藥物與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行比較，有人僅稱這一期試驗(yàn)為臨床試驗(yàn)。④第Ⅳ期銷售后的觀察:旨在新藥上市后進(jìn)行不良反應(yīng)及長期病死率和死亡率研究。根據(jù)接受的臨床藥物試驗(yàn)種類，在新藥臨床試驗(yàn)開始前，管理者及參與研究護(hù)士都應(yīng)了解試驗(yàn)的過程，掌握藥物的藥理作用及不良反應(yīng)。

1.2 人員組成 臨床試驗(yàn)是評價新的治療、干預(yù)方法安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前普遍認(rèn)為臨床試驗(yàn)的設(shè)計、實(shí)施、協(xié)調(diào)和分析都需要各學(xué)科專家組成研究團(tuán)隊(duì)?；镜难芯繄F(tuán)隊(duì)包括主要研究者、次要研究者、臨床監(jiān)察員、資料管理團(tuán)隊(duì)、統(tǒng)計學(xué)家和新近出現(xiàn)的職位——研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator)。臨床研究協(xié)調(diào)員又稱研究護(hù)士(study nurse/research nurse)、研究協(xié)調(diào)員/機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)員(study coordinator/site coordinator)、臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)員(clinical trial coordinator)等。歐美研究護(hù)士作為臨床研究中的成員，和一項(xiàng)專門的職業(yè)已有30多年的歷史。發(fā)展至今，研究護(hù)士在臨床試驗(yàn)中占據(jù)不可或缺的中心與協(xié)調(diào)(heart and soul)地位[3]。研究護(hù)士的參與是新藥臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵[4]。

1.3 臨床試驗(yàn)中研究護(hù)士的管理 卜擎燕等[3]分析國內(nèi)外臨床試驗(yàn)中研究護(hù)士的管理現(xiàn)狀如下:①研究護(hù)士有專門的標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP)，保證試驗(yàn)過程方案和GCP，降低了醫(yī)師的研究工作難度，提高了臨床試驗(yàn)的質(zhì)量;②有完善的研究護(hù)士培訓(xùn)、認(rèn)證、教機(jī)構(gòu);③研究醫(yī)師對研究護(hù)士工作的認(rèn)可;④雇式多樣:大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)試驗(yàn)項(xiàng)目多，可長期雇傭研究護(hù)士;小的機(jī)構(gòu)或診所可形成網(wǎng)絡(luò)共同雇傭，在有試驗(yàn)項(xiàng)目時臨時與臨床試驗(yàn)管理單位(site management organization，SMO)簽約，由SMO提供研究護(hù)士。⑤申辦者對費(fèi)用的保證，不會增加臨試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)雇傭研究護(hù)士的負(fù)擔(dān)。

2 研究護(hù)士工作職責(zé)及工作內(nèi)容

目前國際上對研究護(hù)士的角色已經(jīng)有了一定程度的探討，通常認(rèn)為在臨床試驗(yàn)的各個階段護(hù)理的角色很寬泛。Ocker等[5]認(rèn)為，研究護(hù)士不同于病房護(hù)士，研究護(hù)士工作的重點(diǎn)在于方案實(shí)施的管理，對患者的直接護(hù)理受到限制，但仍然有病房護(hù)士的職責(zé)。Claire等[6]認(rèn)為，研究護(hù)士角色包括教育者、辯護(hù)者、伙伴、服務(wù)者、護(hù)理協(xié)調(diào)者、不同專業(yè)科室的聯(lián)絡(luò)者、臨床解釋者、資料收集員、患者的直接照顧者、咨詢師、技術(shù)顧問和熟練的觀察者。研究護(hù)士的職責(zé)范圍涉及到臨床試驗(yàn)的各個方面，但不能直接對受試者進(jìn)行診斷及治療。國際性組織“臨床研究專業(yè)學(xué)會”(Association of Clinical Research Professionals，ACRP)在1995年做的一項(xiàng)研究護(hù)士工作分析調(diào)查結(jié)果顯示，研究護(hù)士的工作涉及 11大類 128項(xiàng)任務(wù)[2]。工作范圍與其所在的國與地區(qū)，隸屬的工作單位，專業(yè)背景，以及具體的試驗(yàn)項(xiàng)目等因素而有所差別，在國內(nèi)主要包括以下一些方面。

2.1 試驗(yàn)前準(zhǔn)備 研究護(hù)士必須參加該試驗(yàn)啟動會，熟悉試驗(yàn)方案、入組條件、禁忌對象、受試者的優(yōu)惠條件、需配合的事項(xiàng)、藥物的特殊性質(zhì)、保存條件、標(biāo)本采集、藥物的作用、已知的毒副作用、不良反應(yīng)與不良事件的緊急處理措施等。熟練掌握各種搶救儀器操作程序，做好充分的準(zhǔn)備，以對付有可能發(fā)生的緊急情況，保護(hù)受試者的安全。

2.2 協(xié)助建立防范和處理臨床試驗(yàn)中受試者損害及突發(fā)事件的預(yù)案 ①各種急救及護(hù)理方案，如心臟驟停、過敏性休克、藥物中毒等搶救標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程;②人力、物力、通信、交通等保障措施;③嚴(yán)重不良事件的處理及報告流程。同時組織醫(yī)護(hù)人員學(xué)習(xí)，要求熟練掌握。

2.3 協(xié)助制訂SOP 研究護(hù)士參與協(xié)助制定操作SOP。臨床試驗(yàn)方案和各項(xiàng)SOP是有效地實(shí)施和完成某一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程，可以降低各種操作變異和試驗(yàn)誤差[7]。SOP制定的原則是保證實(shí)用性和可操作性[8]。所有涉及到的臨床研究人員都必須嚴(yán)格遵守。

2.4 做好知情同意工作，增加患者依從性 研究者(PI)根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，研究護(hù)士協(xié)助PI做好受試者的知情同意工作，征得受試者同意，簽署知情同意書?！爸橥狻笔且粋€溝通交流及健康教育的過程，研究護(hù)士必須熟練掌握相關(guān)知識，使用患者或家屬能夠理解的語言，向其解釋有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括試驗(yàn)研究的目的、試驗(yàn)藥物的名稱、已知的作用、不良反應(yīng)以及試驗(yàn)的過程、期限與檢查操作、個人資料保密、試驗(yàn)期間隨時了解有關(guān)信息資料、任何階段可退出試驗(yàn)而不會遭到歧視、預(yù)期患者可能的受益、可能發(fā)生的風(fēng)險與不便等。通過交流，讓入選者充分了解該試驗(yàn)，自己選擇入組與否。受試者在充分了解并在完全自愿的基礎(chǔ)上參加試驗(yàn)，能提高其依從性，有助于取得最真實(shí)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。依從性指受試者和(或)患者在就醫(yī)后其行為與臨床醫(yī)囑的符合程度，即遵循醫(yī)囑的行為活動[9]。研究表明，建立相互信賴的護(hù)患關(guān)系，使患者信任醫(yī)護(hù)人員，醫(yī)護(hù)人員尊重、體諒、理解患者，有利于提高患者的治療依從性[10]。反之，受試者在試驗(yàn)過中缺乏依從性將對治療效果帶來嚴(yán)重后果[11]。

2.5 試驗(yàn)進(jìn)程的管理 即按照方案規(guī)定的就診時間窗協(xié)調(diào)受試者與研究醫(yī)師的日程，安排就診，病歷等原始資料的制作、管理;病例報告表(Case report form，CRF)填寫;CRF與原資料的核對，發(fā)現(xiàn)問題與研究醫(yī)生商討;臨床檢查，包括臨床實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)本的管理，特別對于送往中央實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)本，進(jìn)行離心等預(yù)處理，并確保標(biāo)本運(yùn)送前的按規(guī)定保存，實(shí)施某些物理檢查，如體溫、血壓、心電圖檢查等，臨床檢查結(jié)果管理，發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果或異常變動，及時報告研究者;申辦者提供的檢查設(shè)備的保管、管理不良事件的發(fā)現(xiàn)、報告、追蹤、記錄與根據(jù)研究者指示作相應(yīng)處理，試驗(yàn)藥與試驗(yàn)中所用藥物的管理;試驗(yàn)終止、中斷、病例脫落時的應(yīng)對等。

2.6 資料整理 按試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)保存的文件歸檔，協(xié)助研究者完成研究總結(jié)報告。

3 研究護(hù)士在臨床試驗(yàn)中的作用

3.1 維護(hù)受試者權(quán)益 臨床試驗(yàn)就是為了尋求對患某種疾病(或有某種醫(yī)學(xué)情況)的人最合適的處理(如藥物治療)而進(jìn)行的人體試驗(yàn)。研究護(hù)士必須嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范操作，才能保障臨床試驗(yàn)受試者的安全與權(quán)益。我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[7]、世界醫(yī)學(xué)會的《赫爾辛基宣言》[12]、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》[13]都制定和確立了人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，為臨床試驗(yàn)研究者和倫理委員會提供了工作依據(jù)，使參與臨床試驗(yàn)受試者的安全與權(quán)益得到保證[14]。Davis等[15]將研究護(hù)士比喻成受試者權(quán)益保護(hù)傘。

3.2 保證臨床試驗(yàn)的安全性 主要包括以下幾方面:①保證患者得到及時救助:準(zhǔn)備專用搶救室為受試者安全的必要條件和重要措施。搶救室配有固定的搶救儀器:呼吸機(jī)、心電圖機(jī)、除敷起搏儀、多參數(shù)心電監(jiān)護(hù)儀等，保證機(jī)器的使用完好率為 100%，時刻處于備用狀態(tài)[16]。每臺儀器上均符有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，參與藥物試驗(yàn)的研究護(hù)士都能熟練使用。②密切觀察受試者的反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)師做好不良反應(yīng)的觀察記錄。臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物多為新藥，僅有動物藥效學(xué)及毒理學(xué)研究資料，而人與動物之間存在種屬差異，人們對其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)尚缺乏了解，因此對于異常情況的發(fā)現(xiàn)尤為重要[17]。如在試驗(yàn)過程中受試者出現(xiàn)病情加重或其他變化，應(yīng)及時報告醫(yī)師，以免產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

3.3 保證試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠 ①遵循一致的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，將試驗(yàn)中的人為偏差減少到最小。參加新藥試驗(yàn)的研究護(hù)士必須參加過藥物GCP培訓(xùn)，熟悉試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。②正確使用受試藥物是獲得科學(xué)的試驗(yàn)結(jié)果第一步。給受試者用藥是臨床試驗(yàn)真正意義上的開始，直接關(guān)系到不良反應(yīng)觀察、血藥濃度測試，最終決定由此而產(chǎn)生的試驗(yàn)總結(jié)報告。給藥的時間、方法、劑量要求研究護(hù)士嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案。③正確及時采集標(biāo)本，為試驗(yàn)結(jié)果的分析，評價提供準(zhǔn)確、客觀的依據(jù)。標(biāo)本的采集是臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容。所采集的每個標(biāo)本合格率都必須達(dá)到100%，否則嚴(yán)重影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

4 國內(nèi)研究護(hù)士發(fā)展中存在的問題[18]

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科GCP中心許然[19]報道，在中國香港及國外，研究護(hù)士在新藥臨床試驗(yàn)中做了大量的工作，起著重要的作用。而國內(nèi)，由于專職的研究護(hù)士數(shù)量較少，相對很多工作由臨床研究醫(yī)師去完成。研究醫(yī)師除了參與臨床試驗(yàn)外，還要負(fù)責(zé)病房或門診等日常診療工作。因此，研究護(hù)士的缺乏，為醫(yī)師增加了負(fù)擔(dān)。據(jù)報道，華西醫(yī)院感染性疾病中心護(hù)士共有29名，其中有8名都參加了GCP專業(yè)培訓(xùn)，其余的護(hù)理人員都進(jìn)行了科室內(nèi)部的培訓(xùn)，其中僅有 1名專職負(fù)責(zé)臨床藥物試驗(yàn)[21]。研究護(hù)士在國內(nèi)尚無統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)、培訓(xùn)制度、管理方式、考核指標(biāo)，通過查閱文獻(xiàn)和本人在臨床試驗(yàn)病房工作體會，目前國內(nèi)研究護(hù)士發(fā)展存在以下問題。

4.1 工作職責(zé)范圍問題 國內(nèi)研究護(hù)士不具備診療權(quán)和處方權(quán)，在知情同意、不良反應(yīng)判斷方面仍由醫(yī)師負(fù)責(zé)，CRF表填寫部分無明確權(quán)限標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 職稱評定問題 目前部分醫(yī)院研究護(hù)士不隸屬于病房編制護(hù)士，不參與基礎(chǔ)護(hù)理工作，不予職稱晉升。但研究護(hù)士普遍具有較高學(xué)歷與工作能力，從事專業(yè)性更強(qiáng)、更復(fù)雜的科研實(shí)踐，如果不予鼓勵及接納的態(tài)度對待，則不利于護(hù)理行業(yè)向縱深發(fā)展。

4.3 研究護(hù)士與護(hù)理專家的關(guān)系 護(hù)理專家主要任務(wù)是患者護(hù)理管理和護(hù)理技術(shù)的發(fā)展，而研究護(hù)士的工作重點(diǎn)就在于成功的實(shí)施研究方案。國內(nèi)研究護(hù)士仍屬于起步階段，相關(guān)的界定尚無依據(jù)可循。

5 小結(jié)

隨著臨床各類新藥的快速發(fā)展，臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目在不斷地涌現(xiàn)。研究護(hù)士通過在臨床試驗(yàn)中承擔(dān)標(biāo)本采集、數(shù)據(jù)收集和協(xié)助試驗(yàn)管理等工作，對確保臨床試驗(yàn)的倫理合理性、科學(xué)性及數(shù)據(jù)可信度方面起著重要保證作用。我們期待著更多的同行重視新藥臨床試驗(yàn)中的護(hù)理問題，以充分發(fā)揮護(hù)理人員在藥物臨床試驗(yàn)中的作用[20]。藥品臨床研究過程中，不僅要對研究護(hù)士加強(qiáng)專業(yè)理論知識和技能的培訓(xùn)，還要進(jìn)行職業(yè)道德和科研態(tài)度的培訓(xùn)，在試驗(yàn)中善于探討相對完善的護(hù)理管理方法，保證臨床試驗(yàn)工作的順利進(jìn)行。護(hù)士在參與新藥臨床試驗(yàn)的同時，自身也得到了鍛煉和提高，一方面學(xué)習(xí)了科學(xué)研究的基本方法，另一方面培養(yǎng)了慎獨(dú)精神，增強(qiáng)了護(hù)理科研意識，拓寬了對護(hù)理工作的理解，轉(zhuǎn)變了固有的護(hù)理觀念，研究護(hù)士已成為護(hù)理工作的新理念。

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