微乳形成機(jī)理及其藥物増溶作用的研究進(jìn)展

謝 靜,張迎慶,皮建斌,糜志遠(yuǎn)

（1.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院制藥工程系,湖北武漢430068;2.武漢雅安藥業(yè)有限公司,湖北武漢 430074）

微乳形成機(jī)理及其藥物増溶作用的研究進(jìn)展

謝 靜1,張迎慶1,皮建斌2,糜志遠(yuǎn)1

（1.湖北工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院制藥工程系,湖北武漢430068;2.武漢雅安藥業(yè)有限公司,湖北武漢 430074）

概述了微乳形成機(jī)理的主要學(xué)說(shuō),對(duì)微乳増溶難溶藥物在注射、口服和經(jīng)皮給藥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了綜述,并對(duì)目前存在的問(wèn)題和發(fā)展進(jìn)行了分析。

微乳;形成機(jī)理;増溶

微乳（M icroemulsion）是兩種相互溶解或者互不相溶的液體形成的均一穩(wěn)定、各向同性、外觀透明或近乎透明的均相分散體系,微觀上由表面活性劑界面膜所穩(wěn)定的一種或兩種液體的微滴構(gòu)成。微乳分散相液滴的大小一般在10～100 nm,大致介于表面活性劑膠團(tuán)及常見(jiàn)疏水膠體粒子之間,遠(yuǎn)小于乳狀液液滴大小。微乳體系因其熱力學(xué)穩(wěn)定、低粘度、外觀透明且價(jià)廉得到了廣泛應(yīng)用。作者在此重點(diǎn)對(duì)微乳形成機(jī)理及近年來(lái)微乳對(duì)難溶性藥物增溶作用的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 微乳的形成機(jī)理

微乳最早是由 Hoar和Schulman在1943年提出的,自發(fā)現(xiàn)微乳體系以來(lái),微乳的理論研究有了很大發(fā)展。Schulman等認(rèn)為,油-水-表面活性劑體系所形成的微乳與體系的界面張力密切相關(guān),其張力必須降到零附近[1]。Gerbacia和Rosano認(rèn)為,微乳的形成與助表面活性劑沿著界面遷移有關(guān)[2]。這種遷移作用暫時(shí)將界面張力降到零,使得液滴重組為更小的液滴,一旦遷移結(jié)束,助表面活性劑能像表面活性劑那樣使高表面能的液滴穩(wěn)定下來(lái)。有時(shí)加入助表面活性劑也不能制得微乳。而Shinoda和 Hirohiko認(rèn)為,與膠團(tuán)溶液中出現(xiàn)的現(xiàn)象相比,微乳中觀測(cè)到的遷移現(xiàn)象沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。這些理論都說(shuō)明微乳的形成十分復(fù)雜,不僅與助表面活性劑在界面的吸附有關(guān),而且與微乳附近及其周圍形成超低界面張力有關(guān)。關(guān)于微乳的形成機(jī)理,有很多學(xué)說(shuō),概括起來(lái)主要有以下幾種理論。

1.1 混合膜理論

1955年,Schulman和Bow cott提出吸附單層是第三相或中間相的概念,并由此發(fā)展到混合膜理論[3,4]:作為三相,混合膜具有兩個(gè)面,分別與水和油相接觸。這兩個(gè)界面各有其界面張力和界面壓,總的界面張力和界面壓為兩者之和。當(dāng)混合膜兩側(cè)界面壓不相等時(shí),膜將受到剪切力而彎曲,彎曲的程度取決于平界面膜總界面壓與總界面張力之差。膜彎曲后,膜兩側(cè)每個(gè)表面活性劑分子的表觀面積不相等,若油側(cè)表面活性劑分子展開程度比水側(cè)小,則形成O/W微乳,反之形成W/O微乳。當(dāng)有醇存在時(shí),表面活性劑與醇形成混合膜,使混合膜液化,具有更好的柔性,因而易于彎曲;當(dāng)油、水共存時(shí),彎曲即自發(fā)進(jìn)行。

微乳的形成是界面增加過(guò)程。Schulman提出微乳形成的條件是:ξ=ξO/W-π。式中,ξ為微乳體系平衡界面張力;π為混合吸附膜的界面壓;ξO/W為純水和純油的界面張力。當(dāng)向油-水混合物中加入表面活性劑和助表面活性劑形成混合膜后,油分子向膜內(nèi)滲透,導(dǎo)致π大于ξO/W時(shí),則有ξ<0,負(fù)界面張力不可能穩(wěn)定存在。為了達(dá)到體系平衡,只能擴(kuò)大界面,使液滴粒子分散度增加,最終形成更小的液滴,界面張力ξ由負(fù)變?yōu)榱恪Ｒ来死碚摽芍?微乳的形成與制造方法無(wú)關(guān),它是一個(gè)自發(fā)形成的過(guò)程。而當(dāng)液滴粒子在熱運(yùn)動(dòng)下發(fā)生碰撞而聚結(jié)時(shí),液滴粒子變大,又會(huì)形成暫時(shí)負(fù)界面張力（即ξ<0）,使液滴粒子再次分散變小以增大界面積,使負(fù)界面張力消除（即ξ=0）,體系又達(dá)到平衡。因此,微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定體系,分散相液滴粒子不會(huì)聚結(jié)和分層。該理論成功解釋了界面的優(yōu)先彎曲問(wèn)題,回答了何時(shí)易于形成W/O型或O/W型微乳。

1.2 瞬時(shí)負(fù)界面張力理論

瞬時(shí)負(fù)界面張力理論以Schulman和 Prince為代表,其核心是油水兩相之間,兩親性的表面活性劑的存在可以降低兩相間的表面自由能,降低界面張力,形成穩(wěn)定的界面膜[5]。當(dāng)表面活性劑濃度較低時(shí),表面活性劑在界面上的吸附很少,界面張力僅緩慢下降。繼續(xù)添加表面活性劑,界面張力在較窄的濃度范圍內(nèi)快速下降直至達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定值。再加入助表面活性劑,由于產(chǎn)生混合吸附,導(dǎo)致界面張力進(jìn)一步降低至負(fù)值。由于負(fù)界面張力是不能存在的,因此體系將自發(fā)擴(kuò)張界面,導(dǎo)致更多的表面活性劑和助表面活性劑吸附于界面而使其體積濃度降低,直到界面張力恢復(fù)至零或微小的正值。這種由瞬時(shí)負(fù)界面張力而導(dǎo)致體系界面自發(fā)擴(kuò)張的結(jié)果就形成了微乳。

瞬時(shí)負(fù)界面張力理論相對(duì)于混合膜理論以及增溶理論來(lái)說(shuō),較為完美地解釋了助表面活性劑在微乳中所起的作用。但該學(xué)說(shuō)同時(shí)存在一些缺陷,例如不少微乳的形成并不需要加入助表面活性劑,而只需要某些非離子表面活性劑或雙鏈離子表面活性劑就可以獨(dú)立形成微乳[6];另外,雖然助表面活性劑的加入可以使得界面張力瞬時(shí)為負(fù)值,但是界面張力為負(fù)值的情況幾乎不可能出現(xiàn),且這種說(shuō)法在理論與實(shí)踐上尚未得到證明,因?yàn)榻缑鎻埩κ且环N宏觀性質(zhì),是否適于微觀以及此時(shí)界面是否存在還未可知[7]。

1.3 幾何排列理論

M itchell等[8]從形成微乳界面膜的表面活性劑和助表面活性劑的幾何排列考慮提出了界面膜排列的幾何模型,認(rèn)為界面膜在性質(zhì)上是一個(gè)雙重膜即極性的親水基頭和非極性的烷基鏈分別與水和油構(gòu)成分開的均勻界面,在水側(cè)界面,極性頭水化形成水化層,而在油側(cè)界面,油分子是穿透到烷基鏈中的。

該模型考慮的核心問(wèn)題是表面活性劑在界面上的幾何填充,最重要的參數(shù)是填充系數(shù)V/a0lc,其中,V為表面活性劑分子中烷基鏈的體積;a0為平界面上每個(gè)表面活性劑極性頭的最佳橫截面積;lc為烷基鏈的長(zhǎng)度（為充分伸展的鏈長(zhǎng)的80%～90%）。對(duì)于有助表面活性劑參與的體系,上述各值為表面活性劑和助表面活性劑相應(yīng)量的平均值,顯然,填充系數(shù)反映了表面活性劑親水基與疏水基截面積的相對(duì)大小。界面的優(yōu)先彎曲就取決于此填充系數(shù),而此填充系數(shù)受到水和油分別對(duì)極性頭和烷基鏈溶脹的影響。當(dāng)V/a0lc>1時(shí),烷基鏈截面積大于極性頭的截面積,有利于界面凸向油相,形成反膠團(tuán)或 W/O型微乳;當(dāng)V/a0lc<1時(shí),有利于形成O/W型微乳;當(dāng)V/a0lc≈1時(shí),界面是平的,有利于生成雙連續(xù)相結(jié)構(gòu)。W/O型和O/W型微乳間的轉(zhuǎn)相即是填充系數(shù)發(fā)生變化的結(jié)果。

1.4 R比理論

與混合膜理論及幾何排列理論不同,R比理論直接從最基本的分子間相互作用考慮問(wèn)題。既然任何物質(zhì)都存在相互作用,因此認(rèn)為表面活性劑、水和油之間存在著相互作用。該理論的核心是定義了一個(gè)內(nèi)聚作用能比值 R[9],即 R=（Aco-Aoo-All）/（Acw-Aww-Ahh）,式中:Aco和 Acw分別為油、水與表面活性劑之間的內(nèi)聚能;Aoo和Aww分別為油分子之間和水分子之間的內(nèi)聚能;All為表面活性劑親油基之間的內(nèi)聚能;Ahh為表面活性劑親水基之間的內(nèi)聚能。根據(jù) R比理論,當(dāng) R=1時(shí),形成 WinsorⅢ型即雙連續(xù)相微乳。當(dāng) R的平均值不為1時(shí),界面區(qū)將發(fā)生優(yōu)先彎曲。當(dāng) R<1時(shí),隨著 R的減小,界面區(qū)與水區(qū)的混溶性增大,而與油區(qū)的混溶性減小,界面區(qū)將趨向鋪展于水區(qū),結(jié)果界面區(qū)彎曲以凸面朝向水區(qū),隨著 R的增大,界面區(qū)的曲率半徑增大,導(dǎo)致膠團(tuán)膨脹而形成WinsorⅠ型即水包油型微乳。當(dāng) R>1時(shí),變化正好相反,界面區(qū)趨向鋪展于油區(qū),反膠團(tuán)膨脹成為WinsorⅡ型即油包水型微乳[10]。

以上幾種理論都可在一定程度上解釋微乳的形成,但都還只是定性的預(yù)測(cè),目前尚無(wú)法進(jìn)行定量的預(yù)測(cè)。在微乳劑的配方設(shè)計(jì)中,采用以上幾種理論的都有,但 R比理論具有更好的發(fā)展前景[11]。

1.5 熱力學(xué)理論

熱力學(xué)理論以O(shè)verbeek等為代表,從熱力學(xué)出發(fā),對(duì)微乳的形成進(jìn)行了熱力學(xué)闡述[12],認(rèn)為形成微乳的吉布斯自由能是由表面活性劑降低油水表面張力的程度以及系統(tǒng)的熵變所決定的:ΔGf=γΔA-TΔS,式中:ΔGf為微乳形成的自由能;γ為油水表面的表面張力;ΔA為微乳化時(shí)表面積的變化;ΔS為系統(tǒng)的熵變;T為熱力學(xué)溫度。值得注意的是,由于微乳形成時(shí)有大量非常小的液滴生成,ΔA是非常大的。有學(xué)者通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助的分子建模、描述符計(jì)算及多重線性回歸技術(shù)提出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有重要意義的O/W和W/O微乳的模型,使人們對(duì)微乳的形成過(guò)程和性質(zhì)有了更深更好的理解。

1.6 増溶作用理論

微乳對(duì)藥物的增溶由內(nèi)核的油相和表面活性劑的烴鏈兩部分共同起作用。首先,微乳形成時(shí)油相增溶到烴核內(nèi)部,不僅增大了內(nèi)核體積,而且由于油相對(duì)藥物的溶解性較好,從而極大地提高了藥物在微乳中的溶解度;其次,由于表面活性劑的兩親性,當(dāng)表面活性劑的水溶液濃度大于臨界膠束濃度（CMC）后,就會(huì)形成膠團(tuán)（也有稱為膠束）溶液。此時(shí)加入油類,油類的溶解度顯著增大,這表明起增溶作用的內(nèi)因是膠團(tuán)。隨著這一過(guò)程的進(jìn)行,進(jìn)入膠團(tuán)的油量不斷增加,使膠團(tuán)膨脹形成微乳。Shinoda等[13]根據(jù)對(duì)相圖的分析認(rèn)為表面活性劑膠團(tuán)（或反膠團(tuán)）溶液増溶油（或水）后可形成膨脹膠團(tuán),増溶量大到一定程度就可形成O/W或W/O型微乳。

在用非離子型表面活性劑制備微乳時(shí)常不需助表面活性劑,這從一個(gè)側(cè)面支持了微乳是膨脹膠團(tuán)溶液的看法。但此理論無(wú)法解釋為何只要表面活性劑的濃度大于臨界膠束濃度即可產(chǎn)生增溶作用,而此時(shí)并不一定形成微乳。

2 微乳増溶藥物的研究進(jìn)展

微乳相對(duì)于其它藥物載體而言,最突出的一個(gè)特點(diǎn)便是増溶藥物。目前,微乳和自微乳化釋藥系統(tǒng)作為難溶性藥物的給藥載體的研究很多,國(guó)外已有產(chǎn)品成功面世,其最為引入注目的是環(huán)孢霉素A微乳濃縮液軟膠囊[14]及兩個(gè) H IV蛋白酶抑制劑 Ritonavir和Saquinavir[15]。微乳作為這類藥物給藥的良好載體,在靜脈注射、口服以及經(jīng)皮給藥等給藥系統(tǒng)中均顯示了良好的優(yōu)勢(shì)。

2.1 靜脈注射給藥的載體

靜脈注射給藥是吸收速度最快的一種給藥方式。然而對(duì)于一般的水難溶性藥物而言,由于受到溶解度以及注射體積的限制,在體內(nèi)達(dá)不到有效的治療效果。微乳載藥系統(tǒng)則能較好地解決這個(gè)問(wèn)題。Nornoo等[16]分別制備了兩種不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇微乳,分別為卵磷脂-正丁醇-乙?；瘑胃视椭舅狨?水（20∶10∶68∶2）和單/雙辛酸甘油酯-乙?；瘑胃视椭舅狨?水（24∶74∶2）,結(jié)果顯示所得微乳的載藥量均為12 mg·g-1,比紫杉醇在水中的溶解度（1018μg·m L-1）提高1000倍以上。Neslihan等[17]制備了抗腫瘤藥紫杉醇注射給藥的自微乳化給藥系統(tǒng),其載藥量比目前市售的處方提高了5倍,同時(shí)也降低了毒副作用。

2.2 口服給藥的載體

口服給藥系統(tǒng)是最直接方便的給藥系統(tǒng),但其受到兩種首過(guò)效應(yīng)的影響,即胃腸道上皮細(xì)胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝。很多藥物因首過(guò)效應(yīng)而代謝失效,尤其是蛋白質(zhì)和多肽類藥物。如制成微乳口服制劑,給藥后由于藥物被包裹于微乳內(nèi)部,可免受胃腸道中各種代謝酶的降解,同時(shí)因其表面張力較低而易于通過(guò)胃腸壁的水化層,使藥物能直接與胃腸上皮細(xì)胞接觸,促進(jìn)藥物的吸收,同時(shí)微乳制劑也可經(jīng)淋巴管吸收,克服了肝臟的首過(guò)效應(yīng),從而提高了藥物的生物利用度[18]。

Zheng等[19]制備出平均粒徑為22.5 nm的醋酸亮丙瑞林口服微乳,小鼠口服微乳制劑的最大藥物濃度為（31.8±27.8）ng·mL-1,顯著高于其鹽溶液（3.0±2.3）ng·m L-1。陳菡等[20]研究了葛根素微乳口服給藥系統(tǒng)對(duì)葛根素的増溶作用,葛根素在水中溶解度較低,口服吸收較差,導(dǎo)致其生物利用度僅為31779%。通過(guò)溶解度實(shí)驗(yàn)以及各處方搭配,葛根素在微乳中的飽和溶解度提高至77.11 mg·m L-1,較其在水中的飽和溶解度高出32倍。

2.3 經(jīng)皮給藥的載體

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是無(wú)創(chuàng)傷性給藥的新途徑,其優(yōu)點(diǎn)為:避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及胃腸道消化液對(duì)藥物的滅活,提高了制劑的生物利用度和治療效果,減少了藥物對(duì)胃腸的刺激作用;藥物可按需要的速率輸入體內(nèi);使用方便,患者可以獨(dú)立用藥,有任何不適可隨時(shí)中斷給藥;尤其是可有效解決生物大分子在體內(nèi)易失活及半衰期短等問(wèn)題。因此,經(jīng)皮吸收制劑的開發(fā)研究日益受到重視,其中微乳經(jīng)皮給藥制劑是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

Zhang等[21]研究了尼莫地平的鼻腔給藥微乳,在進(jìn)行了處方優(yōu)化后,以8%亞油酸聚乙二醇甘油酯、30%聚氧乙烯氫化蓖麻油/乙醇（3∶1）和水為處方形成的微乳對(duì)尼莫地平的溶解度為614 mg·mL-1,而尼莫地平在水中幾乎不溶（213μg·m L-1）,由此看來(lái),微乳顯著提高了尼莫地平的溶解度,較其在膠束中的溶解度（313 mg·m L-1）也高出了近1倍。

3 展望

對(duì)難溶性藥物的增溶是近些年的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。微乳載藥系統(tǒng)在藥劑學(xué)的應(yīng)用及難溶性藥物的増溶方面具有很大的優(yōu)勢(shì),能大幅度增強(qiáng)弱水溶性和脂溶性藥物的溶解性,提高生物利用度,但同時(shí)也存在以下問(wèn)題:（1）表面活性劑及助表面活性劑的毒性。只有低毒或者無(wú)毒的表面活性劑才能真正實(shí)現(xiàn)藥用微乳的臨床應(yīng)用與快速發(fā)展;（2）增溶劑的性質(zhì)是否穩(wěn)定,不能與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。如吐溫類的非離子型表面活性劑會(huì)使酚類和尼泊金類的殺菌力降低。（3）口服或靜脈注射中微乳被大量胃液或血液稀釋,原本的各相比例會(huì)發(fā)生變化,微乳系統(tǒng)可能會(huì)遭到破壞而難以再形成微乳,如何保證其藥物穩(wěn)定性也是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

微乳載藥系統(tǒng)因微乳作為藥物載體的靶向性比較差,微乳體系對(duì)人體存在一定的刺激性及微乳藥物的釋放機(jī)理尚不明確,故微乳作為藥物載體在臨床上應(yīng)用較少,暫時(shí)還無(wú)法實(shí)現(xiàn)在制藥工業(yè)上的廣泛應(yīng)用。但隨著對(duì)微乳體系的不斷深入研究,新型表面活性劑的不斷出現(xiàn)及微乳藥物釋放模型的建立和完善,微乳作為藥物載體終將得到廣泛的應(yīng)用。

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Research Progress in Formation Mechan ism of
M icroemulsion and Its Applications in Drug Solubility Enhancemen t

XIE Jing1,ZHANGYing2qing1,PIJian2bin2,M IZhi2yuan1
（1.Pharm aceutical Department,College of B ioengineering,Hubei University of Technology,W uhan430068,China;2.W uhan Yaan Pharmaceutical Co.,L td.,W uhan430074,China）

The microemulsion system s are w idely used for their thermodynamic stability,low viscosity,translucent appearance and low p rice1 In this paper,theories about formation mechanism of microemulsionswere introduced,the app lication p roceeding of solubility enhancement for insoluble drugs by the microemulsions in injection,o rally and transdermal adm inistration system w ere review ed,and the current p roblem s and p rospects of microemulsion drug delivery system were analyzed.

microemulsion;formation mechanism;solubility enhancement

O 648123

A

1672-5425（2011）09-0010-04

10.3969/j.issn.1672-5425.2011.09.003

2011-07-13

謝靜（1988-）,女,湖北監(jiān)利人,碩士研究生,研究方向:生物藥物與藥物新劑型;通訊作者:糜志遠(yuǎn),副教授,E2mail:mizhiyuan99@tom.com。