金色草素的全合成*

胡 昆, 劉顯華, 任 杰

(常州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 常州 213164)

苯并呋喃酮的衍生物噢哢屬稀有黃酮，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗利什曼原蟲感染、抑制細(xì)胞增殖、抗腫瘤、抑制醛糖還原酶、抑制脫碘酶、抗氧化等生物活性[1～5]。金色草素(1)是最著名的噢哢類化合物，從數(shù)種莎草中分離得到。噢哢類化合物主要從植物中分離而得，其合成方法主要有：苯并呋喃酮的羥醛縮合；以鄰鹵代苯酚與苯乙炔縮合再經(jīng)鈀催化環(huán)合；查爾酮環(huán)合等。

本文應(yīng)用查爾酮環(huán)合法，以2,4,6-三羥基苯乙酮與3,4-二羥基苯甲醛為起原料,經(jīng)五步反應(yīng)依次合成了3,4-二甲氧甲氧基苯甲醛(2)和2,4-二甲氧甲氧基-6-羥基苯乙酮(3)， 2′-羥基-3,4,4′,6′-四甲氧甲氧基查爾酮(4)， 4,6,3′,4′-四甲氧甲氧基噢哢(5)和1(Scheme 1)， 1的總收率40.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR， IR和MS確認(rèn)。

相對其他方法，此方法路線較短，所用試劑易得，采用較環(huán)保的氧化劑。在反應(yīng)過程中對反應(yīng)條件及合成工藝進(jìn)行了探索，為1的全合成提供了一條簡便易行的合成路線，為研究其藥理作用與構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AVANCE Ⅲ 500 Hz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Tensor 27型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；VG-Autospec-3000型質(zhì)譜儀。

160目～200目柱層析用硅膠，青島勝海精細(xì)化工有限公司；其余所用試劑均為市售分析純。

Scheme1

1．2 1的合成

(1) 2和3的合成

在圓底燒瓶中加入3,4-二羥基苯甲醛138 mg(1 mmol),丙酮10 mL，攪拌使其完全溶解，加入K2CO3414 mg(3 mmol)，于室溫反應(yīng)1 h;加入MOMCl(CH3OCH2Cl) 0.182 mL(2.4 mmol)，反應(yīng)4 h(TLC跟蹤)。加水10 mL淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，減壓除去乙酸乙酯，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑:A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5]分離得無色油狀液體2208.8 mg，收率92.4%;1H NMRδ: 3.51(s, 3H, 4-OCH3), 3.53(s, 3H, 3-OCH3), 5.28(s, 2H, 4-OCH2O), 5.31(s, 2H, 3-OCH2O), 7.26(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.47(dd,J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.67(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH), 9.84(s, 1H, CHO); FAB-MSm/z: 227(M+1)。

用類似方法合成無色油狀液體3 183.3 mg，收率80%;1H NMRδ: 2.66(s, 3H, COCH3), 3.47(s, 3H, 4-OCH3), 3.52(s, 3H, 6-OCH3), 5.17(s, 2H, 4-OCH2O), 5.26(s, 2H, 6-OCH2O), 6.24(d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 6.26(d,J=2.3 Hz, 1H, ArH), 13.72(s, 1H, OH); FAB-MSm/z: 257(M+1)。

(2) 4的合成

在圓底燒瓶中加入2256 mg(1 mmol)的無水乙醇(10 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下加入50%KOH溶液2 mL，滴加3226 mg(1 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)48 h(TLC跟蹤)。加碎冰5 g，用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 6～7;用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水MgSO4干燥10 min，減壓除去乙酸乙酯，殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=1 ∶3)分離得黃色針狀晶體4 318.2 mg，收率68.5%;1H NMRδ: 3.53(m, 12H, OCH3), 5.28(m, 8H, OCH2O), 6.27(d,J=2.25 Hz, 1H, ArH), 6.31(d,J=2.25 Hz, 1H, ArH), 7.19(m, 2H, ArH), 7.51(d,J=1.60 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=15.50 Hz, 1H,α-H), 7.86(d,J=15.50 Hz, 1H,β-H), 13.92(s, 1H, OH); IRν: 3 445, 3 119, 2 907, 2 830, 1 626, 1 581, 1 562, 1 510, 1 256, 1 156, 920 cm-1; FAB-MSm/z: 265(M+1)。

(3) 5的合成

在圓底燒瓶中加入4464 mg(1 mmol)，無水甲醇10 mL，超聲波振蕩使其均勻分散形成懸濁液；冰浴冷卻，攪拌下加入稀氫氧化鈉溶液使其完全溶解，滴加30%雙氧水0.33 mL(3.25 mmol)(約30 min后有大量淺黃色固體析出),滴畢，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤，并在紫外燈365 nm下觀察到有明顯的綠色熒光新點(diǎn)生成后停止反應(yīng))。用6 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 5～6，過濾，濾餅干燥得淺黃色固體5 393 mg，收率85%;1H NMRδ: 3.52～3.56(m, 12H, OCH3), 5.26～5.37(m, 8H, OCH2O), 6.52(s, 1H, ArH), 6.60(s, 1H, ArH), 6.72(s, 1H, =CH2), 7.22(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.54(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.69(s, 1H, ArH); IRν: 2 948, 2 830 1 696, 1 653, 1 598, 1 530, 1 242, 1 150, 883 cm-1; FAB-MSm/z: 263(M+1)。

(4) 1的合成

在圓底燒瓶中加入5 462 mg(1 mmol)，無水乙醇10 mL，加熱使其溶解后加入3 mol·L-1鹽酸1 mL，攪拌下回流反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水MgSO4干燥10 min，減壓除去乙酸乙酯得到深紅色固體1 269.8 mg，收率94.2%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 6.06(d,J=1.66 Hz, 1H, ArH), 6.17(d,J=1.66 Hz, 1H, ArH), 6.44(s, 1H, =CH2), 6.81(d,J=8.25 Hz, 1H, ArH), 7.17(dd,J=8.30 Hz, 1.80 Hz, 1H, ArH), 7.38(d,J=1.86 Hz, 1H, ArH), 10.82(s, 4H, OH);13C NMR(DMSO-d6)δ: 90.22(7-C), 97.56(5-C), 102.80(9-C), 109.46(=C), 115.88(2′-C), 117.52(5′-C), 123.59(6′-C), 123.81(1′-C), 145.36(4′-C), 145.83(2-C), 147.35(3′-C), 158.06(8-C), 166.87(4-C), 167.43(6-C), 178.93(3-C); IRν: 3 366, 2 924, 2 853, 1 661, 1 645, 1 581, 1 530, 1 474, 1 451, 1 229 , 1 162, 845, 807 cm-1; FAB-MSm/z: 287(M+1)。

2 結(jié)果與討論

以氯甲基甲醚作為2,4,6-三羥基苯乙酮與3,4-二羥基苯甲醛上酚羥基的保護(hù)基，可以在溫和的條件下進(jìn)行羥醛縮合，而且去保護(hù)條件相對溫和。該方法避免了使用甲基保護(hù)時(shí)，高溫去保護(hù)導(dǎo)致的聚合反應(yīng)發(fā)生，所得產(chǎn)物易于提純。

在查爾酮環(huán)合時(shí)，氧化劑應(yīng)用了H2O2，較于其他方法，如應(yīng)用重金屬氧化劑[6，7]，活性酶[5]等，具有環(huán)境友好，可控性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有利于批量生產(chǎn)。

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