環(huán)烯醚萜類化合物在防治糖尿病方面研究進(jìn)展

楊春輝，馬 莉，魏振平

(1.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072;2.天津藥物研究院，天津300193)

目前，全世界有將近2.5億名糖尿病患者，我國已成為世界糖尿病人口第3大國。糖尿病危害廣泛，不容忽視?？蓪?dǎo)致感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明和下肢壞疽等，而成為糖尿病致死致殘的主要原因。

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素和精神因素等各種致病因子作用于機(jī)體，導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)［1］。

糖尿病分Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅰ型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，依賴外源性胰島素補(bǔ)充以維持生命。在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病所占的比例約為95%。Ⅱ型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低，甚至還偏高，體內(nèi)周圍組織對(duì)胰島素的敏感性降低，外周組織如肌肉、脂肪對(duì)胰島素促進(jìn)葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化、利用發(fā)生了抵抗。

目前，治療糖尿病的藥理學(xué)機(jī)制是:促進(jìn)胰島素分泌，增加血清胰島素的含量;直接刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素;通過保護(hù)、修復(fù)胰島β細(xì)胞而增加血清胰島素的含量;防止胰島β細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)胰島素分泌;降低胰升糖素，增加血清胰島素含量;增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，降低血糖;通過骨胳肌纖維組成成分的變化來增加胰島素的敏感性;促進(jìn)外周組織和靶器官對(duì)糖的利用;通過延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收而降低血糖［2］。

目前西藥仍是治療糖尿病的主要藥物，例如，磺酰脲類、瑞格列奈、噻唑烷酮類、二甲雙胍和 α－葡萄糖苷酶抑制劑等，嚴(yán)重時(shí)也可直接選用胰島素治療。即便如此，糖尿病僅用口服西藥和注射胰島素治療，效果常不理想。對(duì)于糖尿病這一長期慢性疾病，最終多導(dǎo)致患者只能依賴于注射胰島素進(jìn)行治療。迄今為止，治療糖尿病藥物多為化學(xué)合成藥，具有療效迅速、劑型先進(jìn)等優(yōu)勢，但臨床中多有不良反應(yīng)的報(bào)道，不適于長期使用，特別是對(duì)于肝、腎功能不全的患者。此外，此類藥物多易產(chǎn)生耐藥性，患者在使用一段時(shí)間后必須更換藥物品種，才能維持療效。這是由于高血糖不是引發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥的唯一因素，單純降糖的療法，只可以緩解癥狀，卻不能解決其它諸如與此相關(guān)的脂代謝紊亂等癥狀。由于化學(xué)藥物的毒副作用和高昂的醫(yī)療費(fèi)用，從天然產(chǎn)物中篩選和發(fā)現(xiàn)降血糖活性成分已引起了國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注［3－4］。

治療糖尿病的有效中藥很多，其中人參、地黃、栝樓、葛根被稱為治療糖尿病的4大“圣藥”，在中國用于治療糖尿病已有數(shù)千年歷史。但中藥包含的化學(xué)成分種類很多，復(fù)方中的成分就更難以把握，以致中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)難以闡明［5－6］。因此，可以從中藥中分離、篩選出具有預(yù)防、治療糖尿病及其并發(fā)癥作用的天然活性成分，以期達(dá)到降低毒副作用、降低成本，提高藥效的目的。

從天然產(chǎn)物中篩選和發(fā)現(xiàn)降血糖活性成分已引起了國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。已發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物中降血糖活性成分有糖類、黃酮類、皂苷、萜類、糖蛋白、多肽、二苯乙烯類、生物堿、不飽和脂肪酸、含硫化合物、四氫吡喃類、吡咯化合物和有機(jī)酸等。其中，環(huán)烯醚萜類化合物是植物界中存在的單萜類二次代謝產(chǎn)物，是動(dòng)植物的自身防御物質(zhì)，具有多種生物活性，近年來受到極大的關(guān)注，發(fā)展也很迅速。研究表明，多種環(huán)烯醚萜類化合物具有減輕糖尿病及其并發(fā)癥的作用，現(xiàn)將主要的環(huán)烯醚萜類化合物防治糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)理和研究進(jìn)展介紹如下。

1 梓醇

梓醇(Catalpol，C15H22O10)的植物資源相當(dāng)豐富，特別是高含量植物，地黃為我國大宗常用藥材，這為梓醇新藥開發(fā)提供了資源保證。1971年，日本學(xué)者［7］從懷慶地黃中分離出了梓醇及地黃多糖，并證明了二者均為降血糖有效成分。其中，梓醇屬于環(huán)烯醚萜類，是地黃中的主要組成部分，具有抗腦缺血損傷、抗老年性癡呆、降血糖血脂、抗菌消炎、抗癌、抗肝炎病毒、緩瀉和利尿等多種活性［8］。

有研究表明［9］，梓醇 200 mg/kg與二甲雙胍500 mg/kg降血糖效應(yīng)相當(dāng)。梓醇的降血糖作用主要是活化位于腎上腺髓質(zhì)的腎上腺素受體，增強(qiáng)其釋放β－內(nèi)啡肽的能力，進(jìn)而作用于嗎啡型受體，增強(qiáng)糖尿病老鼠骨骼肌對(duì)葡萄糖的吸入作用，使過多的葡萄糖能有效地由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存，同時(shí)減緩肝臟葡萄糖的新生。梓醇可以增加正常老鼠對(duì)葡萄糖的利用率，也能顯著刺激鏈脲霉素誘導(dǎo)的胰島素依賴型糖尿病老鼠的肝糖的合成［10］，起到降血糖的作用。另外，梓醇可增加葡萄糖消耗和轉(zhuǎn)運(yùn)，改善胰島素抵抗，其作用不依賴胰島素的存在。梓醇和黃連小檗堿配伍還能下調(diào)脂肪細(xì)胞過氧化物酶體增生物激活受體mRNA的表達(dá)水平，顯著增加培養(yǎng)液中葡萄糖的消耗，并增強(qiáng)細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，降低胰島素抵抗蛋白磷酸化，有效改善胰島素抵抗脂肪細(xì)胞的敏感性［11－12］。

趙素容等［13］觀察了梓醇對(duì)四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖、血脂和糖耐量的影響。結(jié)果表明梓醇能明顯降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的高血糖水平，改善糖耐量，提高血清高密度脂蛋白膽固醇含量，降低血清總膽固醇和血清中甘油三酯水平，梓醇能全面調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的糖脂代謝，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用。

Cheng等［14］提出梓醇有抗炎癥、抗氧化特性特性，能降低血糖水平，從而有治愈糖尿病的可能。鏈脲霉素介導(dǎo)的糖尿病產(chǎn)生明顯的神經(jīng)破壞、認(rèn)識(shí)功能紊亂、并明顯增加腦部氧化應(yīng)激。而長期口服梓醇能改善神經(jīng)傷害，增加神經(jīng)生長因子濃度，降低血糖水平，這與梓醇的抗氧化應(yīng)激功能有關(guān)。研究表明，口服梓醇可能是一種潛在治療、預(yù)防糖尿病腦病的新方法。

目前對(duì)以梓醇為主要成分的七味地黃降糖膠囊進(jìn)行了臨床療效觀察，總有效率80%，無發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)［15］。Young等［16］以小檗堿和梓醇為 2 種主要成分，制成不同劑型的藥物，可有效的降低血糖水平。

2 山茱萸中的環(huán)烯醚萜類物質(zhì)

山茱萸中提取出的環(huán)烯醚萜類物質(zhì)較多，包括莫諾苷(Morroniside)、馬錢苷(Loganin)、獐芽菜苷(Sweroside)等，統(tǒng)稱為山茱萸環(huán)烯醚萜總苷(iridoside in Corni Officinalis)。有研究顯示山茱萸乙醇提取液可降低非胰島素依賴型糖尿病大鼠血糖水平，使血胰島素水平升高，病理切片顯示胰島修復(fù)增生。葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是糖代謝的限速步驟，主要是通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)現(xiàn)的。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4主要分布在心臟、骨骼肌、脂肪等外周組織，其功能受胰島素調(diào)控，對(duì)進(jìn)食后葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有重要意義，該功能的異常是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病主要原因。

錢東生等［17］認(rèn)為，山茱萸可促進(jìn)損壞的大鼠胰島修復(fù)增生，增加進(jìn)食后胰島素的分泌，使骨骼肌等外周葡萄糖利用的主要組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的mRNA表達(dá)增加，進(jìn)而使其蛋白表達(dá)增加。另外，由于胰島素分泌增加，可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4自胞內(nèi)儲(chǔ)存部位轉(zhuǎn)移到胞漿膜，發(fā)揮快速轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用，加速外周組織攝取利用葡萄糖，降低血糖水平，對(duì)大鼠發(fā)揮治療作用。Chen等［18］通過體外試驗(yàn)證實(shí)，山茱萸的甲醇提取物對(duì)磷酸烯醇丙酮酸羧激酶具有類似胰島素的作用，該作用主要是由環(huán)烯醚萜類成分發(fā)揮的。山茱萸甲醇提取物減少肝臟葡萄糖異生基因的表達(dá)，保護(hù)胰臟β－細(xì)胞免受有毒物質(zhì)損傷，提高胰島素分泌。

山茱萸中的環(huán)烯醚萜苷和低分子量的多酚類能減弱糖尿病患者的腎衰竭的發(fā)?。?9］，環(huán)烯醚萜苷能降低血糖，能減少患者晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)在腎臟的蓄積。山茱萸提取物環(huán)烯醚萜總糖苷可有效降低血漿 TGF－B1蛋白水平及血管小球 TGF－β1 mRNA表達(dá)，防護(hù)腎臟過沉積纖維結(jié)合蛋白及層黏連蛋白［20］。山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對(duì)由糖尿病血管并發(fā)癥引起的氧化應(yīng)激損傷具有保護(hù)作用，且能抑制糖尿病大鼠腎皮質(zhì)蛋白非酶糖化終末產(chǎn)物的形成，使其受體mRNA表達(dá)水平下降，具有減輕糖尿病腎病變的作用［21］。能夠改善Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂水平，減輕心肌肥大的程度，對(duì)Ⅱ型糖尿病心臟病變有一定的保護(hù)作用［22－23］。鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大白鼠使用環(huán)烯醚萜總苷后，能明顯減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹程度，細(xì)胞排列也較接齊，內(nèi)皮表面平滑，從而可減少血液內(nèi)細(xì)胞的黏附;同時(shí)也發(fā)現(xiàn)相鄰細(xì)胞連接較緊密，降低內(nèi)皮細(xì)胞間通透性，保護(hù)內(nèi)皮的完整，可延緩糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，從而對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥大鼠胸主動(dòng)脈血管內(nèi)皮起到保護(hù)作用［24］。

Xu等［25］通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，山茱萸中的環(huán)烯醚萜類活性成分莫諾苷及馬錢素能抑制糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的腎小球膜細(xì)胞增殖，改善腎小球膜細(xì)胞的形態(tài)變化，抑制大鼠腎小球膜細(xì)胞的細(xì)胞周期。此外，活性氧水平顯著下降，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶顯著升高而丙二醛水平無顯著變化。以上結(jié)果提示莫諾苷及馬錢素通過抑制氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)腎小球膜細(xì)胞生長，為使用莫諾苷及馬錢素治療早期糖尿病腎病提供分子生物學(xué)研究基礎(chǔ)。Yokozawa等［26］還發(fā)現(xiàn)莫諾苷可以顯著降低血糖及尿蛋白水平。此外，給予莫諾苷的糖尿病大鼠血清白蛋白及總蛋白水平顯著下降。同時(shí)，莫諾苷顯著減少血清尿素氮的升高水平，顯示其有降低肌酸酐清除率的趨勢。在糖尿病大鼠中，與晚期糖基化終產(chǎn)物相關(guān)的蛋白表達(dá)水平與氧化應(yīng)激反應(yīng)升高，但給予莫諾苷的大鼠，以上水平顯著降低。結(jié)果顯示莫諾苷通過抑制高血糖以及氧化應(yīng)激保護(hù)糖尿病所致的腎損傷。

3 桃葉珊瑚苷

桃葉珊瑚苷(Aucubin，C15H22O9)，分布廣泛，是車前科植物的代表成分，同時(shí)在杜仲科、玄參科和忍冬科植物中也有分布。具抗氧化活性，因氧化應(yīng)激與糖尿病密切相關(guān)，在糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的作用，所以在糖尿病的治療和預(yù)防上具有一定的作用。

用鏈脲佐菌素一次性腹腔注射建立糖尿病大鼠模型，然后利用桃葉珊瑚苷進(jìn)行治療。糖尿病大鼠的一般狀態(tài)和體重在一定程度上恢復(fù)，血糖值和脂質(zhì)過氧化程度較未治療的糖尿病大鼠明顯降低，抗氧化酶的活性有所提高，機(jī)體抗氧化能力得到回升。另外，對(duì)胰腺的免疫組化和圖像分析表明，糖尿病大鼠的胰島β細(xì)胞數(shù)量較正常大鼠明顯減少，胰腺內(nèi)胰島素的免疫活性顯著下降，桃葉珊瑚苷可以增加糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞的數(shù)量并增強(qiáng)胰島素免疫活性，對(duì)胰腺起到保護(hù)作用［27］。

有報(bào)道證實(shí)了糖尿病腦病與細(xì)胞凋亡的關(guān)聯(lián)，Bcl－2和Bax水平是在細(xì)胞凋亡中的主要影響因子。桃葉珊瑚苷能通過調(diào)節(jié) Bcl－2和Bax基因的表達(dá)而較好地抑制細(xì)胞凋亡，從而對(duì)糖尿病腦病起到保護(hù)作用［28］。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腦病大鼠的海馬內(nèi) GSH－PX、SOD和 CAT酶活性顯著降低，NOS酶和MDA活性明顯增強(qiáng)，Bcl－2蛋白的表達(dá)減少，Bax蛋白表達(dá)和凋亡細(xì)胞數(shù)量均明顯增加;而桃葉珊瑚苷治療組海馬內(nèi) GSH－PX、SOD和 CAT酶活力明顯提高，Bcl－2蛋白表達(dá)量增加，抑制了 NOS酶和MDA活性和Bax蛋白表達(dá)，大大降低了海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡數(shù)量。這些結(jié)果表明，桃葉珊瑚苷能夠通過調(diào)控海馬內(nèi)抗氧化酶活性，清除海馬內(nèi)過多的自由基，通過調(diào)節(jié)NOS酶的活性，減少自由基的生成，降低體內(nèi)自由基含量，并通過有效調(diào)節(jié)線粒體中Bcl－2和Bax蛋白的表達(dá)，從而抑制了海馬神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)［29］。

4 其它環(huán)烯醚萜類化合物

從玄參科植物荒漠玄參(Scrophularia deserti)的地上部分分離得到的環(huán)烯醚萜苷類成分scropolioside－D 具有顯著的抗糖尿病活性［30］?？勾笫笏难踵奏ぬ悄虿〉膶?shí)驗(yàn)顯示，C－3″位有肉桂?；鶊F(tuán)的環(huán)烯醚萜苷活性增強(qiáng);而用肉桂?；〈?C－4″位的乙?；够钚韵陆?C－6＇位引入乙酰基，使具環(huán)氧結(jié)構(gòu)的成分的活性進(jìn)一步減弱;C－8上的乙?；瑢?duì)抗糖尿病活性是必需的，而用肉桂?；鶊F(tuán)取代非環(huán)氧結(jié)構(gòu)的環(huán)烯醚萜苷，活性喪失。

Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機(jī)理，主要是胰島β細(xì)胞功能失調(diào)及胰島素抵抗，而目前對(duì)胰島β細(xì)胞功能失調(diào)并無積極的治療方法。而此種功能失調(diào)很可能是因?yàn)橐环N叫“解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)”的表達(dá)過多。UCP2對(duì)胰島β細(xì)胞是起負(fù)面作用的。脂肪酸能激活UCP2，但能抑制UCP2的只有嘌呤核苷酸。不過嘌呤核苷酸不能透過細(xì)胞膜，不能進(jìn)入細(xì)胞，因而不能用于活體。京尼平(Genipin)源于梔子果實(shí)中的環(huán)烯醚萜苷－京尼平苷(geniposide)能抑制胰島 β細(xì)胞UCP2的作用，因而可能是世界上第一個(gè)有此作用的藥物。研究者對(duì)每組3個(gè)小鼠胰島細(xì)胞，當(dāng)用高糖或肥胖引起β細(xì)胞功能失調(diào)時(shí)，加入梔子甙元即逆轉(zhuǎn)此種失調(diào)，使培養(yǎng)液中胰島素增加。同時(shí)用敲除了 UCP2基因的0b/0b，小鼠胰島細(xì)胞作對(duì)比，卻無此作用，說明是通過 UCP2而起作用的［31］。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在高糖誘導(dǎo)的糖尿病血管病變發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，細(xì)胞黏附分子的過度表達(dá)以及白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的早期表現(xiàn)。高血糖通過一系列復(fù)雜的機(jī)制誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)和釋放炎癥因子、趨化因子、黏附分子，促使循環(huán)的白細(xì)胞、血小板黏附到內(nèi)皮細(xì)胞表面，然后進(jìn)入內(nèi)皮下，進(jìn)一步破壞內(nèi)皮下組織。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的與黏附密切相關(guān)的分子梔子苷明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與單核 THP－1細(xì)胞的黏附、內(nèi)皮細(xì)胞 E－選擇素和黏附分子－1的表達(dá)、內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞核因子－κB信號(hào)通路的活化。因而，梔子苷能抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附，治療糖尿病血管并發(fā)癥。

5 總結(jié)

通過綜述以上幾種環(huán)烯醚萜類化合物在治療糖尿病方面的研究進(jìn)展，表明了此類化合物有抗炎癥、抗氧化的特性，能降低血糖水平，從而有治愈糖尿病的可能。進(jìn)一步通過糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)環(huán)烯醚萜類物質(zhì)能夠降低糖尿病模型動(dòng)物的血糖，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用。我國含環(huán)烯醚萜類化合物的植物資源相當(dāng)豐富，特別是含梓醇、桃葉珊瑚苷的植物種類多且含量高，這為新藥開發(fā)提供了資源保證。雖然西藥療效顯著，但臨床中多有不良反應(yīng)的報(bào)道，不適于長期使用，多易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用且醫(yī)藥費(fèi)較高。而環(huán)烯醚萜類化合物可以緩解糖尿病及與此相關(guān)的脂代謝紊亂等癥狀，不易產(chǎn)生耐藥性且價(jià)格較低廉，從而更好的治療糖尿病及其并發(fā)癥。例如，已有的以梓醇為主要成分的治療糖尿病藥物，藥效好，臨床尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，有望成為新的治療藥物。

目前對(duì)各種環(huán)烯醚萜類化合物的提取、分離、合成研究較多，技術(shù)已較為成熟。此類化合物還在治療心血管、消化系統(tǒng)方面得到廣泛的關(guān)注。但在治療糖尿病方面的研究仍然較少，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)環(huán)烯醚萜類化合物的藥理、藥效研究，為開發(fā)新的降糖藥物奠定基礎(chǔ)。

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