胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征

(武漢市第五醫(yī)院婦科，湖北 武漢430050）

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS）是指青春期前后發(fā)病，卵泡膜細(xì)胞良性增生引起的雄激素生成過(guò)多造成月經(jīng)紊亂、持續(xù)性排卵障礙、高雄激素血癥及卵巢多囊樣變等一系列表現(xiàn)[1]。胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖的效能下降時(shí)，稱胰島素抵抗(insulin resistance，IR）。葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT或IGTT）后，血胰島素反應(yīng)高亢，但血糖反應(yīng)正常，即提示存在胰島素抵抗(IR）。高胰島素血癥是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志。約有50%的多囊卵巢綜合癥(PCOS）患者不同程度上存在胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，目前越來(lái)越多的研究認(rèn)為胰島素抵抗及高胰島素血癥在多囊卵巢綜合征的發(fā)病中起著早期和中心作用，胰島素抵抗、高胰島素血癥是慢性高雄激素性不排卵婦女的重要特征。

1 胰島素抵抗和高胰島素血癥在PCOS中的病理生理作用

過(guò)量胰島素可引起高雄激素血癥，主要通過(guò)以下途徑：①過(guò)量胰島素通過(guò)直接或者間接作用于垂體的胰島素受體，增加黃體生成素(LH）釋放并促進(jìn)卵巢和腎上腺分泌雄激素，使雄激素合成增加。②過(guò)量胰島素抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白(SHBG）的合成，使游離雄激素增加，增多的雙氫睪酮和雄烯二酮在外周分別向雙氫睪酮和雌酮的轉(zhuǎn)化增多，增多的雙氫睪酮導(dǎo)致女性男性化表現(xiàn)，如痤瘡和／或多毛，而雌酮的增多，使雌酮／雌二醇比值增大。由于在外周轉(zhuǎn)化的雌酮不受垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致無(wú)周期性高雌環(huán)境，可進(jìn)一步反饋性地增強(qiáng)下丘腦／垂體的促性腺激素釋放激素／黃體生成素(GnRH／LH）分泌，LH持續(xù)高水平、無(wú)周期性分泌，不形成月經(jīng)中期的LH峰，故無(wú)排卵發(fā)生。同時(shí)高LH又促進(jìn)卵巢分泌雄激素，形成雄激素過(guò)多、持續(xù)無(wú)排卵的惡性循環(huán)。

胰島素水平的異常升高，刺激卵巢分泌過(guò)多的雄激素，卵巢局部過(guò)高濃度的雄激素不僅不能提高顆粒細(xì)胞芳香化酶活性及促進(jìn)雌激素的產(chǎn)生，反而轉(zhuǎn)化為不能芳香化的雙氫睪酮，并抑制卵泡刺激素（FSH）誘導(dǎo)的芳香化酶活性及顆粒細(xì)胞LH受體生成，引起FSH-顆粒細(xì)胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生長(zhǎng)速度緩慢，導(dǎo)致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵泡不能發(fā)育成熟，導(dǎo)致大量竇卵泡積聚，形成特有的多囊卵巢的形態(tài)。

高雄激素血癥還可以引起多囊卵巢綜合癥(PCOS）患者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝紊亂，但可以平衡由于長(zhǎng)期閉經(jīng)對(duì)骨質(zhì)的退化性影響。

2 對(duì)PCOS中胰島素抵抗的評(píng)估

2．1 胰島素抵抗在COS中的臨床征象

研究者發(fā)現(xiàn)近來(lái)大約有半數(shù)PCOS患者的發(fā)病與胰島素愛(ài)體絲氨酸磷酸化缺陷有關(guān)。因而認(rèn)為胰島素在其發(fā)病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過(guò)IGF-1受體作用于卵泡膜細(xì)胞，促使雄烯二酮和睪酮合成。這幾年的探索研究發(fā)現(xiàn)，垂體鄰近部位有胰島素受體，或同時(shí)存在的高IGF-1血癥可促進(jìn)LH刺激的卵泡膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致雄性激素過(guò)多和卵泡過(guò)早閉鎖[2]（如圖1）。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS，可以大大降低胰島素水平。LH與雄性激素水平相應(yīng)降低也支持這一說(shuō)法。胰島素升高對(duì)調(diào)節(jié)SHBG的代謝有重要作用，能讓肝臟SHBG生成相對(duì)減少，游離睪酮升高。此外，胰島素受絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性，促進(jìn)P450C17A的17，20-鏈裂酶活性。這幾年在對(duì)位于染色體11pl5．5的胰島素基因的5’-端可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)順序(VNTR）的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素基因的VNTR是PCOS的一個(gè)主要易咸位點(diǎn)(特別是排卵性PCOS），說(shuō)明胰島素VNTR多態(tài)性是PCOS的遺傳學(xué)因素。

圖1 胰島素抵抗與高雄激素血癥的關(guān)系

2．2 臨床評(píng)分法

在業(yè)內(nèi)，有研究根據(jù)PCOS中對(duì)于胰島素抵抗臨床征象采用評(píng)分來(lái)判斷患者是否存在胰島素抵抗：有2型糖尿病、高血壓、心肌梗死家族史評(píng)2分，男性型脂肪分布(WHR＞0．85）、高血壓(＞140／90mmHg）、高三酰甘油(＞1．9mmol／L）、高尿酸血癥(＞386．8mmol／L）、脂肪肝(谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞25IU／L或超聲密度）各判1分，總分值3分以內(nèi)則基本不疑有胰島素抵抗；而≥3分則疑有胰島素抵抗，可做75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTF）。

如果不測(cè)胰島素或能直接判定為糖耐量受損即可基本確定為胰島素抵抗，假如有患者血糖值正常，就可以通過(guò)測(cè)定血胰島素水平，若≥15mIU／L則也可認(rèn)為存在胰島素抵抗，這個(gè)辦法簡(jiǎn)單可行。只是這方法對(duì)年輕患者的準(zhǔn)確率很大，因?yàn)榇蠖鄶?shù)年輕患者胰島素抵抗處于代償期，尚未出現(xiàn)上述嚴(yán)重的代謝紊亂及等征象，因此臨床征象評(píng)分法存在一定的局限性。

3 針對(duì)性治療

早期發(fā)現(xiàn)和早期治療胰島素抵抗能有效治療多囊卵巢綜合癥(PCOS）患者的代謝綜合征、改善生殖功能，并能起到防治其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的作用，降低2型糖尿病、高血壓、缺血性心臟病、心肌梗死、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌等疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。研究表明，約有50%PCOS患者存在著不同程度的胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥?；谝葝u素抵抗／高胰島素血癥在PCOS發(fā)病中起到的重要作用，可采取以下針對(duì)性治療。

3．1 調(diào)整生活方式

同糖尿病的基礎(chǔ)治療措施一樣，肥胖型多囊卵巢綜合征患者也應(yīng)注重調(diào)整生活方式，即限制熱量、控制飲食并進(jìn)行耗能鍛煉以減輕體質(zhì)量和腹圍，控制飲食的熱量可降低血清17α-羥孕酮、總睪酮、游離睪酮以及空腹胰島素水平，降低卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450的活性，提高性激素結(jié)合球蛋白水平，改善胰島素敏感性；科學(xué)而合理的耗能鍛煉可以通過(guò)提高肝內(nèi)糖原合成，上調(diào)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，增加胰島素受體的磷酸化等一系列作用，改善胰島素抵抗性。胰島素抵抗得以改善可使雄激素水平下降，LH／FSH比值正常，進(jìn)而可改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，部分患者還可恢復(fù)排卵，有利于不孕的治療。肥胖型PCOS患者刻意地減輕體質(zhì)量還能顯著改善代謝異常，降低糖尿病、高血壓及高脂血癥等的發(fā)病率，提高生活質(zhì)量。

3．2 使用胰島素增敏劑

胰島素增敏劑可改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖的產(chǎn)生，降低胰島素的濃度，改善多囊卵巢綜合癥(PCOS）中其他相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂，促進(jìn)排卵，對(duì)降低多囊卵巢綜合癥(PCOS）的近期和遠(yuǎn)期合并癥的發(fā)生也有幫助。是胰島素抵抗的重要治療措施。目前常用的胰島素增敏劑有：

3．2．1 雙胍類 常用的雙胍類降糖藥有美迪康(鹽酸二甲雙胍）。其主要作用機(jī)制為抑制肝葡萄糖輸出，促進(jìn)糖的無(wú)氧酵解，增加外周組織對(duì)糖的攝取和利用，從而改善糖代謝紊亂；提高胰島素受體的敏感性，從而改善胰島素抵抗，降低血胰島素水平。還可以增加對(duì)克羅米芬(CC，一種促排卵藥物）的敏感性，提高其促排卵效果。應(yīng)用之前應(yīng)先給患者做OGTT及胰島素釋放試驗(yàn)，檢測(cè)血脂、血壓、激素及肝功能等，了解病人全面情況。一般劑量為1500mg／d，其副反應(yīng)小，因而耐受性好，主要副作用是嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，為減輕胃腸道反應(yīng)，可以采用低劑量逐漸增量法。開(kāi)始劑量為500mg，1次／d，3～4d，用餐時(shí)服，然后500mg，2次／d，3～4d；500mg，3次／d，3～4d；最后加到1000mg，2次／d，連續(xù)服用3～6個(gè)月，可明顯改善患者的內(nèi)分泌紊亂[3-4]。

3．2．2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類是一類新的胰島素增敏劑，目前臨床常用的是曲格利酮、羅格列酮，它一方面可通過(guò)與高選擇激動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化物酶體增殖激活體γ（PPARγ）結(jié)合，調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗(IR），降低血清胰島素水平，從而間接降低雄激素水平；另一方面作為胰島素增敏劑直接作用于卵巢，調(diào)節(jié)卵巢本身糖代謝異常所致的胰島素抵抗，使其恢復(fù)對(duì)促性腺激素的敏感性。服用方法：400mg，每日與早餐同服。Mitwally對(duì)克羅米芬拮抗的PCOS患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)用曲格利酮治療或與克羅米芬合用時(shí)，能顯著提高妊娠率，但要注意其對(duì)肝臟的毒性作用。另外它還有可能增加體重，并導(dǎo)致貧血、水潴留，甚至充血性心力衰竭，故應(yīng)用時(shí)應(yīng)該嚴(yán)格掌握指征，并注意觀察用藥后反應(yīng)。但因?yàn)槠鋵?duì)肝毒性大，目前美國(guó)FDA已禁止使用該藥。

3．3 抑制胰島素分泌的藥物

近年來(lái)人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽，是一種下丘腦內(nèi)源性14氨基酸肽，不僅能抑制LH對(duì)促性腺激素釋放激素(GnRH）的反應(yīng)性，還能減少腦下垂體生長(zhǎng)激素的釋放，抑制胰島素的釋放，降低血中胰島素濃度，使SHBG水平升高，并恢復(fù)其糖耐量試驗(yàn)中胰島素的正常反應(yīng)，進(jìn)而減少卵巢雄激素的產(chǎn)生。卵巢中存在生長(zhǎng)抑素受體，因此奧曲肽可在卵巢直接發(fā)揮作用 ，促進(jìn)排卵。

3．4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE）抑制劑

賴諾普利與調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS）功能相關(guān)，可加強(qiáng)餐后胰島素敏感性，降低血糖?？诜?0mg／d，連用4周，可明顯降低血清游離睪酮濃度，而不影響SHBG水平。

3．5 α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI）

阿卡波糖可通過(guò)抑制小腸粘黏膜刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶活性來(lái)抑制食物中淀粉、糊精和雙糖（如蔗糖）分解為葡萄糖，有效延緩葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收，降低餐后血糖和平均血糖。PCOS患者使用AGI，150～300mg／d，連用3個(gè)月，改善PCOS的高胰島素血癥、胰島素抵抗和高雄激素血癥[5]，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)。

3．6 β-內(nèi)啡肽受體抑制劑

β-內(nèi)啡肽受體抑制劑包括納洛酮和納曲酮，能改善胰島素抵抗，但其具體效果及安全性有待進(jìn)一步研究。

多囊卵巢綜合癥中胰島素抵抗的表現(xiàn)具有多樣化，胰島素抵抗引起多囊卵巢綜合癥的發(fā)病機(jī)制更是錯(cuò)綜復(fù)雜，還有很多尚不明確的問(wèn)題待解決，希望有更多進(jìn)一步的相關(guān)研究能幫助明了這些問(wèn)題，以便預(yù)防和／或更好地治療多囊卵巢綜合癥。

[1]周應(yīng)芳．?huà)D產(chǎn)科熱點(diǎn)問(wèn)題聚焦 [M]．北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007：193-212．

[2]樂(lè)杰．?huà)D產(chǎn)科學(xué) [M]．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：315-318．

[3]遲貞旎，洪杰．多囊卵巢綜合征的治療方法 [J]．上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2008，28（3）：331-335．

[4]郁琦(執(zhí)筆）．多囊卵巢綜合征診治標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí) [J]．中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科，2007，23（6）：474．

[5]陸再英，鐘南山．內(nèi)科學(xué) [M]．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：780-784．