阿爾茨海默病行為和精神癥狀特點(diǎn)及治療進(jìn)展

陳會(huì)然 馬立志 陳琛 李煒青 魏新貞 劉振英

癡呆相關(guān)的行為和精神癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)在阿爾茨海默病及其他癡呆患者中是一種常見癥狀，其對(duì)于患者及其他人有較大危險(xiǎn)性，同時(shí)也給臨床醫(yī)師的管理帶來挑戰(zhàn)。本文擬從BPSD的臨床特征及治療新進(jìn)展兩個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 BPSD的臨床特征

1．1 BPSD的常見臨床表現(xiàn)形式 癡呆相關(guān)的行為和精神癥狀是阿爾茨海默病的常見癥狀。據(jù)調(diào)查超過90%的癡呆患者在疾病進(jìn)程中最少會(huì)出現(xiàn)一種行為或精神癥狀［1］。BPSD(特別是激越和攻擊行為)的發(fā)生頻率與癡呆的嚴(yán)重程度成正相關(guān)關(guān)系［2］。BPSD包括多種形式:抑郁、精神病性癥狀、激越、拒絕被照顧、日常節(jié)律改變、睡眠障礙和不適當(dāng)行為。大多數(shù)研究顯示，最主要的三種BPSD癥狀依次為:激越、精神病性癥狀和心境障礙，而癡呆患者常會(huì)同時(shí)出現(xiàn)一種以上的上述癥狀。激越包括非攻擊性激越和攻擊性激越，前者表現(xiàn)為躁動(dòng)(踱步)和喊叫，而后者則主要表現(xiàn)為軀體攻擊和言語辱罵;精神病性癥狀主要包括妄想(最常見的是認(rèn)為別人偷竊其財(cái)產(chǎn)和故意傷害)和幻覺(視幻覺多見)。心境障礙主要表現(xiàn)為抑郁，該癥狀與普通人類似，但患者通常伴有嚴(yán)重的功能和認(rèn)知損害。

目前有研究顯示，臨床或社區(qū)中20%的阿爾茨海默病患者存在攻擊和非攻擊性激越，臨床上25%的癡呆患者存在幻覺、妄想，20%的阿爾茨海默病患者存在抑郁癥狀。前瞻性研究表明幻覺(通常被認(rèn)為是認(rèn)知快速下降的預(yù)測因子)和輕度抑郁在幾個(gè)月內(nèi)會(huì)緩解，但妄想、激越和重型抑郁通常會(huì)持續(xù)存在。不同類型的癡呆患者出現(xiàn)的BPSD癥狀類型存在明顯的差異，如路易體癡呆(DLB)患者早期更可能出現(xiàn)視幻覺，并且這種幻覺會(huì)非常密集和持久;血管性癡呆(VaD)患者的抑郁表現(xiàn)則更為頻繁和持久;而阿爾茨海默病患者的妄想發(fā)生率則更高。

1．2 阿爾茨海默病不同階段的常見行為和精神癥狀 癡呆患者任何時(shí)期都可能存在任何形式的BPSD，然而在疾病的不同階段某些特定癥狀的出現(xiàn)頻率也有所不同。了解這點(diǎn)對(duì)于認(rèn)識(shí)BPSD癥狀及幫助下一步治療有著非常重要的意義。

早期阿爾茨海默病患者的注意力、記憶和執(zhí)行能力會(huì)出現(xiàn)損害，這些認(rèn)知損害會(huì)導(dǎo)致個(gè)體個(gè)性改變，思維僵化固執(zhí)，易與人爭辯。照顧者或家庭成員經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)患者忘記付錢或亂買東西。并且照顧者會(huì)擔(dān)心患者是否能夠安全的駕車、操作儀器或做飯。因?yàn)榇藭r(shí)家屬并未意識(shí)到個(gè)體患上了阿爾茨海默病，所以家庭成員間常會(huì)出現(xiàn)爭執(zhí)。在心理情緒上，早期阿爾茨海默病患者通常會(huì)出現(xiàn)挫敗感、自尊心喪失和抑郁，這也是患者尋求心理咨詢的常見原因。

中期阿爾茨海默病患者記憶和語言的損害進(jìn)一步加重、社會(huì)功能降低更明顯，約2/3的阿爾茨海默病患者開始表現(xiàn)出行為問題。最常見的癥狀包括焦慮、抑郁、攻擊行為、睡眠障礙、躁動(dòng)(踱步)。晚期阿爾茨海默病患者則會(huì)存在更加嚴(yán)重的遺忘癥、失用癥(一系列有目的的活動(dòng)能力喪失)、失認(rèn)證(熟悉面孔或物體認(rèn)識(shí)能力喪失)、以及不能辨認(rèn)熟悉的物體和環(huán)境?；颊唠m然能重復(fù)一些句子和單詞，但其言語功能喪失得更加明顯。語言功能的喪失會(huì)導(dǎo)致其尋求幫助，大喊大叫或改變?nèi)粘Ｒ?guī)律。此階段的患者通常不愿意接受照顧，特別是日常生活方面的照顧，如穿衣、洗澡、大小便。這很可能是因?yàn)榛颊卟辉敢庠谒嗣媲奥懵?，而在言語上又不能表達(dá)自己的感受。另一方面，大小便失禁時(shí)的不適感也會(huì)導(dǎo)致激越行為的發(fā)生。

2 BPSD的治療進(jìn)展

2．1 BPSD評(píng)估和治療的一般原則 BPSD給患者和照顧者帶來了多方面的損害?；颊呤苷J(rèn)知功能和生活功能損害的影響，生存質(zhì)量會(huì)嚴(yán)重下降;同時(shí)BPSD［特別是激越(攻擊性)］也增加了照顧者負(fù)擔(dān)，使得照顧者出現(xiàn)更多應(yīng)激反應(yīng)和抑郁表現(xiàn)。因此需要特別關(guān)注BPSD的評(píng)估和治療。

癡呆患者通常伴有多種軀體疾病，因此治療前進(jìn)行臨床評(píng)估是很有必要的。軀體問題如感染、疼痛或脫水比較常見，這些問題同時(shí)又會(huì)加重BPSD癥狀。雖然對(duì)癡呆患者的疼痛很難準(zhǔn)確的評(píng)估，并且診斷率較低，但是管理好疼痛能顯著的降低BPSD［3］。尿路感染、肺部感染和口腔感染是BPSD發(fā)生的常見扳機(jī)點(diǎn)，而視覺和聽覺損害是BPSD的預(yù)測因子，應(yīng)盡早予以治療。發(fā)生頻率較小的癥狀或沒有導(dǎo)致痛苦及危險(xiǎn)性的癥狀暫時(shí)不需要特殊治療，但也可使用一些侵入性小的方法(如心理治療)。出現(xiàn)輕到中度的癥狀時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)囑咐家屬或照顧者每日記錄患者的癥狀，這樣可以全面了解患者癥狀變化，以避免醫(yī)生草率的給出治療方案。

2．2 BPSD的藥物治療 多項(xiàng)短期(6～12周)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物可以有效治療阿爾茨海默病患者伴發(fā)的BPSD癥狀［4，5］。這些藥物中，氟哌啶醇已經(jīng)在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用;利培酮可以有效的治療攻擊行為，并且2 mg/d的劑量有很好的效果，但是對(duì)激越的其他癥狀效果欠佳;利培酮2 mg/d對(duì)患者的精神癥狀有中度的改善作用，而其他劑量無此作用。另據(jù)CATIEAD的研究表明，與安慰劑相比，利培酮和奧氮平對(duì)患者的精神病性癥狀和行為表現(xiàn)有顯著的改善作用［6］。目前還有少量RCTs試驗(yàn)顯示其他非典型抗精神病藥物(如齊拉西酮注射液)也對(duì)激越(攻擊)行為有效。盡管如此，目前仍缺乏證據(jù)顯示這些藥物對(duì)激越(攻擊)行為的長期治療(6個(gè)月及以上)有效［7］。并且在使用抗精神病藥時(shí)特別需要注意的是，中度到重度的癡呆患者更易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，藥物使用的安全性非常重要。有研究顯示，利培酮治療組腦血管意外的危險(xiǎn)性是安慰劑組的3倍。Schneider等［8］的綜述也顯示第二代抗精神病藥物會(huì)增加使用者的死亡率(OR 1．54)。因此2005年，F(xiàn)DA曾發(fā)出警告:非典型抗精神病藥治療阿爾茨海默病患者會(huì)增加死亡的危險(xiǎn)性。因此出于安全性考慮，雖然已有證據(jù)表明非典型抗精神病藥可以有效控制患者的攻擊性行為，但是這種藥物治療最好僅用于存在嚴(yán)重軀體攻擊和嚴(yán)重精神病癥狀的患者的短期治療方案(6～12周)當(dāng)中。

一項(xiàng)Meta分析表明膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)也對(duì)阿爾茨海默病的BPSD癥狀有輕度但顯著性的療效［5］。雖然停用多奈哌齊后6個(gè)月的神經(jīng)精神量表評(píng)分(NPI)更加嚴(yán)重，但是該藥對(duì)激越在短期治療作用(12周內(nèi))欠佳，這暗示著ChEIs可能不宜用于控制急性激越癥狀。

雖然一些個(gè)體研究、meta分析和匯總分析等多項(xiàng)研究均表明美金剛可以用于治療阿爾茨海默病患者的易激惹、激越/攻擊行為和精神病性癥狀［9－11］，但是目前仍然缺乏專門針對(duì)此類癥狀的RCTs試驗(yàn)的證據(jù)支持。另外，循證分析結(jié)果還顯示美金剛對(duì)阿爾茨海默病患者的BPSD癥狀也有明顯的改善作用。

在一項(xiàng)為期17 d的藥物臨床試驗(yàn)顯示，抗抑郁藥西酞普蘭對(duì)中度到重度的激越(攻擊)性行為的療效最好，優(yōu)于安慰劑組和奮乃靜組。并且在隨后的研究中還發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭的治療攻擊性的效果與利培酮相當(dāng)，且不伴有鎮(zhèn)靜作用［12］;該藥對(duì)激越癥狀也更為有效，患者的耐受性也更好。但是同為抗抑郁藥，舍曲林和曲唑酮的療效則非常有限。另據(jù)一項(xiàng)為期12周的雙盲試驗(yàn)顯示，舍曲林對(duì)阿爾茨海默病患者的抑郁癥狀改善效果明顯優(yōu)于安慰劑［13］。因此在臨床實(shí)踐中，當(dāng)阿爾茨海默病患者伴有嚴(yán)重抑郁和功能嚴(yán)重受損時(shí)應(yīng)該考慮使用抗抑郁藥物治療，舍曲林應(yīng)該是最佳的治療選擇。

兩項(xiàng)為期6周的RCTs試驗(yàn)表明卡馬西平可用于治療阿爾茨海默病的激越(攻擊)性行為。對(duì)這兩項(xiàng)研究的Meta分析顯示，簡易精神病量表均分和臨床總體評(píng)分都有明顯改善，且患者的依從性較好［14］。但是另有一項(xiàng)針對(duì)奧卡西平的臨床試驗(yàn)顯示，奧卡西平與安慰劑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧卡西平僅表現(xiàn)出了改善激越性的趨勢(shì)［15］。而一項(xiàng)最新的綜述也表明，丙戊酸鹽對(duì)BPSD無治療作用［16］。

BPSD在阿爾茨海默病患者中較為普遍，并且會(huì)嚴(yán)重影響患者及其照顧者的生活質(zhì)量，因此需要仔細(xì)辨別出這些癥狀，并予以積極的治療。首選非藥物治療方法，但是，當(dāng)個(gè)體存在高度危險(xiǎn)性、處于極度痛苦狀態(tài)或個(gè)體存在嚴(yán)重抑郁時(shí)，應(yīng)考慮將藥物治療作為一線治療方案。在選用藥物時(shí)應(yīng)基于循證資料，結(jié)合臨床實(shí)際綜合考慮藥物的療效和不良反應(yīng)，建議短期使用最小有效劑量以控制癥狀。

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